乙型肝炎病毒——所致疾病

1、致病机制：HBV不直接引起细胞病变，而是机体对HBV感染的病理免疫应答所致。病毒侵入机体感染以肝细胞为主，在细胞内复制产生完整的病毒颗粒，同时分泌HBSag、HBSeg和HBSHg等抗原成分，诱导机体产生特异性体液免疫和细胞免疫应答。 
（1）细胞免疫及其介导的免疫损伤：肝细胞的损伤是由于CTL细胞杀伤HBV感染的细胞或产生的细胞因子直接或间接损伤。特异性CTL的直接杀伤作用对清除HBV是最重要的。活化的CTL通过识别肝细胞膜上的HLA-I类分子和病毒抗原结合，分泌穿孔素、淋巴毒素等直接杀伤靶细胞。特异性T细胞产生和分泌多种细胞因子而发挥的抗病毒效应，其中有些细胞因子可活化非特异性淋巴细胞和单核一巨噬细胞，从而扩大细胞毒效应。HBV感染的肝细胞表面可表达高水平的Fas抗原，CTL通过识别其膜上的Fas抗原并与之结合而诱导肝细胞凋亡。 
（2）抗体介导的细胞毒作用或抗原抗体复合物与补体介导的细胞反应损伤：HBV感染可迅速介导机体产生HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab等针对病毒抗原的抗体，这些保护性中和抗体可直接清除血循环中游离的病毒，并可阻断病毒对肝细胞的吸附作用，HBSag及抗-HBs可形成抗原抗体复合物，这些免疫复合物随血循环沉积与肾小球基底膜、关节滑液囊等，激活补体，导致III型超敏反应，如果免疫复合物大量沉积于肝内，可使肝毛细血管栓塞，导致急性肝坏死，临床表现为重症肝炎。 
（3）自身免疫反应：细胞膜上除有病毒特异性抗原外，还会引起肝细胞发生改变，暴露出肝特异性脂蛋白抗原（LSP）。LSP可作为自身抗原诱导机体产生针对肝细胞组分的自身免疫反应，通过CTL的杀伤作用或释放淋巴因子的直接或间接作用，损害肝细胞。 
（4）免疫耐受：当HBV感染者特异性细胞免疫和体液免疫处于较低水平或完全缺乏时，机体既不能有效地清除病毒，也不能产生有效的免疫应答杀伤靶细胞，病毒与宿主之间“和平共处”，形成免疫耐受，临床上表现为无症状HBV携带者或慢性持续性肝炎。对HBV的免疫耐受可发生在母婴垂直感染和成人感染过程中，当发生HBV宫内感染时，胎儿胸腺淋巴细胞与抗原相遇，导致HBV特异的淋巴细胞克隆被排除，而发生免疫耐受；幼龄感染HBV后，因免疫系统尚未发育成熟，也可对病毒形成免疫耐受。 
（5）病毒变异与免疫逃逸：HBV-DNA的4个ORF区均可发生变异，其中基因、PreS基因、 PreC基因及C基因的变异较为重要，这些变异可导致病毒的免疫学性状和机体特异性免疫应答的改变。S基因的“a”抗原决定簇基因可发生点突变或插入突变，从而使其抗原1生改变，甚至使其抗原位点丢失。因此“a”抗原的变异可使抗HBS不能与之结合或亲和力降低，使HBV可逃避体液免疫的监视与中和作用。临床上虽有HBV感染，但检测不到HBSag形成所谓的“诊断逃逸 ”；PreC基因的变异常发生在1896位核苷酸，使之由鸟嘌呤变为腺嘌呤，导致PreC二区的第28位密码子由TGG变为终止密码子TAC，从而不能正确转译出HBEag，使病毒逃逸机体对HBEag的体液与细胞免疫作用；C基因编码的HBCag是特异性CTL的靶抗原，C基因的突变导致HBCag抗原位点的改变，从而妨碍CTL对HBCag清除，形成所谓“CTL逃逸突变株”。病毒基因突变导致的免疫逃避作用在 456 感染慢性化过程中具有重要的意义。 
2、临床表现 
（1）无症状携带者：常发生于免疫抑制者或3岁前感染 HBV。 
（2）急性肝炎：其特征为转氨酶迅速地升高和肝肿大。预后好，通常不向肝硬化发展。 
（3）慢性活动性肝炎：组织学特征改变为炎症、肝细胞坏死直至正常网状结构崩解，门静脉和肝静脉末端之间有桥形成，10%—50%检测到HBSag，预后较差，通常发展为肝硬化。 
（4）暴发性肝炎：大量肝细胞损伤坏死呈急性黄色肝萎缩，见于1%—2%有黄疸的乙型肝炎患者，HBV暴发性肝炎常伴有其他病原的超感染，如伴有HDV感染者比无HDV感染者高10倍。预后凶险，70%—90%病例是致命的。 
（5）乙型病毒性肝炎的肝外表现：由HBV所致：①暂时性的血清休克样症状包括发热、皮疹和多关节炎；②坏死性血管炎（多动脉炎）；③血管性肾炎，是由循环免疫复合物所致的III型超敏反应。  
（6）抗-Hbe阳性异型慢性肝炎：由PreC区突变株引起的肝炎。此时病人血清内HbeAg阴性、抗一Hbe阳性、HbcAg阳性，这种突变株仍有复制能力。临床上常表现为严重慢性肝炎或暴发型肝炎。病情进展迅速或极不稳定，这种病人治疗效果不佳。 
（7）HBV与原发性肝癌：已有大量的证据表明，HBV感染与原发性肝细胞癌有密切关系。 
1）流行病学调查：我国90%以上原发性肝细胞癌患者感染过HBV，HbsAg携带者发生原发性肝细胞癌的危险性比正常人高217倍。 
2）动物实验：用土拨鼠肝炎病毒感染新生的土拨鼠，3年后100%发生肝癌。 
3）分子机制：肝癌细胞染色体中有HBV DNA的整合，50%为X基因片段，转基因小鼠证明，X基因片段持续性高水平表达能诱发原发性肝细胞癌。X蛋白可反式激活细胞内原癌基因，促进细胞转化，发展成原发性肝细胞癌。 
（四）免疫性 
    HBV感染后特异的抗-HBs、抗PreS2有保护作用，常以lgG为主，由于HbsAg有共同的特异性抗原决定簇a，抗HBs能提供不同亚型交叉保护作用。    
   

 

上一篇：乙型肝炎病毒——致病性

下一篇：乙型肝炎病毒——乙型肝炎抗原抗体的检测