2、结果
2.1 给药途径对胎盘组织IL26表达的影响阳性反应主要位于绒毛膜层和其近蜕膜的区域。给药后第1、2、3天,胎盘组织IL26表达水平,各给药组低于相应的对照组P<0.05,羊膜腔内给药组低于母鼠静脉给药组P<0.05,羊膜腔内对照组高于母鼠静脉给药组P<0.05。其在给药组给药后第2天较低P<0.05,在对照组呈逐渐增长的趋势P<0.05。
2.2 给药途径对胎盘组织MMP29表达的影响阳性反应主要分布于绒毛膜层和靠近蜕膜的区域。胎盘MMP29表达水平在给药后第1、2、3天,各给药组低于各相应对照组P<0.05,羊膜腔内给药组低于母鼠静脉给药组P<0.05,羊膜腔内对照组高于母鼠静脉对照组P<0.05。各组MMP29表达水平逐日升高P<0.05。
3 讨论
IL26是一种多能炎性细胞因子,与炎症反应密切相关。IL26产生于滋养细胞,且其受体也存在于滋养细胞表面,宫内感染时,细菌侵犯羊膜腔,刺激蜕膜、羊膜和绒毛膜细胞及胎儿产生大量的IL26等细胞因子,可促使PGE分泌,引起子宫收缩和促进宫颈成熟,引起早产。有学者认为,IL26是感染的急性期反应的标志物,其水平甚至可以直接反应病原体的侵入。本实验结果显示,给药组胎盘组织IL26表达水平较低,是为头孢曲松钠抗菌作用的体现。给药途径不同,导致了羊水即时药物浓度和其峰值以及药物代谢过程的差异,我们推测,羊膜腔内给药后,羊水中的药物浓度瞬时升高至峰值,并可通过扩散、转运以及羊膜的析出等方式达胎盘,迅速抑制宫内大肠埃希菌的生长和繁殖,从而减轻感染带来的炎症反应,因此,羊膜腔内给药组胎盘组织IL26表达水平均低于母鼠静脉给药组,而羊膜腔穿刺对宫内环境的影响是羊膜腔内对照组较母鼠静脉对照组更高表达的主要原因。
IL26参与妊娠的全过程,并随孕期而增长,其在孕中、晚期保持一种相对稳定的水平,在分娩发动前明显升高。本研究显示,给药后由于抗菌素的作用,胎盘组织IL26表达于给药后第2天较低,此后呈增长态势,对照组炎性反应程度逐渐增强,IL26水平逐渐上升,这与前人的研究结果保持一致。
基质金属蛋白酶MMPs是一族内源性蛋白水解酶,能够降解细胞外基质的多种成分,参与细胞外基质的代谢,与组织重塑有关,并通过调节细胞外基质的含量和胎膜结构,与胎膜破裂关系密切。MMP29激活后,促进包括Ⅳ型胶原在内的胞外基质快速崩解引发细胞发生形态学变化和引发凋亡,其在分娩、破膜、羊膜腔感染的羊水标本中明显升高。与IL26表达差异原因相同,给药组MMP29表达水平较低,羊膜腔内给药组低于母鼠静脉给药组,羊膜腔内对照组高于母鼠静脉对照组。Locksmith[8]认为,从孕中期至孕末期MMP29一直处于相对稳定的较低水平,MMP29的出现和快速增高预示着胎膜即将破裂。又有学者指出感染或炎症过程中产生的IL26等分泌增加可以诱导或激活MMP29活性,故本实验各组胎盘MMP29表达水平逐日增高是感染炎症刺激和妊娠进展共同作用的结果。
目前,羊膜腔途径给药作为侵入性操作尚未被临床广泛采用,仅胎儿宫内换血治疗被认可,宫内操作导致宫内感染风险增加以及胎儿胎盘损伤、早产等副作用使得羊膜腔给药途径的研究和应用滞后,国际上尚无羊膜腔内给药治疗宫内感染的实验及临床研究。然而,羊膜腔途径给药可以绕过胎盘屏障直接进入羊水,羊膜腔内注射氨基酸治疗胎儿宫内生长受限成功的报道更坚定了我们探讨羊膜腔内给药治疗细菌性宫内感染的决心。本实验结果提示,单次头孢曲松钠给药治疗晚孕SD大鼠大肠埃希菌宫内感染,羊膜腔内较母鼠静脉途径更有效,其可通过抑制IL26和MMP29在胎盘组织中的表达水平,降低炎症反应程度和胎膜早破的风险。
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