应用中和试验和补体结合试验，可将水疱性口炎病毒分为两个血清型，其代表株分别为印第安纳(Indiana)株和新泽西(NewJersey)株。新分离的毒株都属于这两个血清型中的一个型。水疱性口炎病毒与相应的免疫血清在琼脂扩散试验中出现两条沉淀线，也可清楚地将两个血清型区分开。1964年，在特立尼达和多巴哥的稻鼠身上的螨体内分离到一株病毒，这株病毒在形态上与水疱性口炎病毒没有明显区别，血清学上与印第安纳株有关，但与新泽西株无关，称为可卡(Cocal)株。在对若干株水疱性口炎病毒(包括从巴西和阿根廷的马体内分离到的巴西株)进行深入研究以后，根据其抗原交叉反应性。发现印第安纳株可以分为三个亚型。印第安纳1，为典型株；主要分离自牛的毒株，也有分离自猪和昆虫的毒株。印第安纳2，包括可卡株和阿根廷株，是主要分离自牛、马及蚊体内的毒株。印第安纳3，巴西Alagoas株，最初分离自骡，但牛、马、人及白蛉虫也可感染,。有人将分离自巴西白蛉虫的Maraba和Carajas毒株分为第4个亚型。Bilsel在对26个血清1型VSVIndiana株的糖蛋白序列进行比较后，发现在不同毒株糖蛋白基因核苷酸序列的5’端非编码区和编码区内有19%发生变异，但无碱基插入或缺失，在3’端则有大量碱基插入或缺失。因此，G基因大小在1625～1868个核苷酸之间变化，根据这些变异也将VSVIndiana1型分为4个亚型，每个亚型对应着不同的地理分布。此外，自巴西人体内分离到的Piry病毒，自伊朗白蛉虫体内分离到的Isfanhan病毒等均与VSV有密切的抗原关系。Nichol等根据VSV新泽西毒株T1核酸酶指纹图研究,将流行的野毒株分为至少14个基因群或拓扑型。在对34个新泽西毒株糖蛋白核酸序列和氨基酸组成进行比较后,发现不同毒株之间核酸变异最高可达19.8%,相应的氨基酸变异达8.5%。根据这些毒株之间的进化关系，将VSV新泽西血清型也分为至少3个系或亚型。流行于美国和墨西哥的大多数毒株属于1亚型;来自于危地马拉、萨尔瓦多和洪都拉斯的毒株属于2亚型;分离自尼加拉瓜和巴拿马的毒株属于3亚型。与其它病毒一样，水疱性口炎病毒的囊膜糖蛋白抗原使动物产生中和抗体，呈现型、亚型乃至株的特异性，而核蛋白抗原则呈现群的特异性，由许多型的水疱性口炎病毒所共有。在弹状病毒科中，尚未证实其它病毒属成员具有水疱性口炎病毒的抗原成分。无论在中和试验和补体结合试验中，水疱性口炎病毒均与狂犬病毒属的病毒没有任何交叉反应。
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