四、免疫应答
免疫应答 (immune response ， Ir) 是抗原进入机体后，免疫活性细胞对抗原分子的识别、活化、增殖、分化以及最终通过产生抗体和致敏淋巴细胞及淋巴因子发生免疫效应的一系列复杂的生物学反应过程。通过产生抗体而进行的免疫称为体液免疫，通过产生致敏淋巴细胞及淋巴因子而进行的免疫称为细胞免疫。免疫应答对维持机体正常生理功能，保护机体免受异物的侵害和抗肿瘤起重要作用。但在异常情况下，可造成机体损伤，如超敏反应和自身免疫病等。
（二）免疫应答的 3 个阶
免疫应答的内容和发生阶段一般分为：感应阶段、反应阶段和效应阶段。
1 ．感应阶段
抗原进入机体后一般即被输送到二级淋巴器官，除少数可溶性物质可以直接作用于淋巴细胞外，大多数抗原都要经过巨噬细胞的摄取与处理，结果大部分被迅速分解，失去抗原性。只有一小部分未被降解，其抗原表位与巨噬细胞的 RNA 结合构成抗原 -RNA 复合物，并浓集于巨噬细胞表面，免疫原性大增。特异性抗原刺激 T 细胞引起细胞免疫一般都要经巨噬细胞传递信息。引起体液免疫的抗原，大多数为胸腺依赖抗原 (TD) ，也需要经巨噬细胞处理，并将抗原信息传递给辅助性 T 细胞 (T H ) ，再传递给 B 细胞，先产生 IgM ，转换为 IgG 并有免疫记忆。少数抗原不需要巨噬细胞和 T 细胞的辅助，为非胸腺依赖抗原 (TI) ，可直接刺激 B 细胞。
2 ．反应阶段
T 细胞被激活后转化为淋巴母细胞，细胞增大，胞浆丰富并迅速增殖、分化，最后有些细胞成为具有各种免疫效应的致敏淋巴细胞。 B 细胞受抗原刺激后，也发生增殖、分化，其中有些转化为浆母细胞，再增殖、分化成为合成和分泌各种抗体的浆细胞。一部分淋巴细胞受抗原刺激后，在增殖、分化过程中，中途停顿下来，成为记忆细胞，在体内长期存在。数月至数年后，它能同再次进入机体的相应抗原起免疫反应。
3 ．效应阶段
抗体和致敏淋巴细胞都可以与抗原结合产生特异性免疫反应。在这个过程中，除了 T 细胞分泌特异性或非特异性的可溶性因子，发挥辅助、协同、抑制及其他效应外，尚有补体及许多辅助细胞如单核细胞、巨噬细胞、粒细胞及 NK 细胞等的协同作用。
（二）抗体与体液免疫
抗体 (antibody) 是由抗原刺激机体后所形成的一类具有与该抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白 (Ig) 。已知有 IgG 、 IgA 、 IgM 、 IgD 和 IgE 等 5 类免疫球蛋白，它们普遍存在于生物体内的血液、体液、外分泌液及某些细胞 ( 如淋巴细胞 ) 的细胞膜上。
1 ．抗体的种类与结构
在血清中， Ig 含量最高，研究得较清楚。 1963 年 Porter 对 IgG 的化学结构提出了一个由 4 条肽链组成的模式图。
所有 IgG 的基本结构单位都是由 4 条多肽链组成的。两条相同的长链称为重链 (H 链 ) ，通过二硫键连接起来，呈 Y 字型。两条相同的短链称轻链 (L 链 ) ，通过二硫键连接在 Y 字的两侧，使整个 IgG 分子呈对称结构。在多肽链的羟基端 (C 端 ) ，占轻链的 1 ／ 2 与重链的 3 ／ 4 区段，氨基酸的数量、种类、排列顺序及含糖量都比较稳定，称为不变区或稳定区 (C 区 ) ，而在氨基端 (N 端 ) 轻链的 l ／ 2 与重链的 1 ／ 4 区段，氨基酸的排列顺序可因抗体种类不同而有所变化，这部分称为可变区 (V 区 ) 。可变区决定抗体的多样性与特异性，与结合抗原的特异性有关。在重链的 C 区还有一枢纽区 ( 又称铰链区 ) ，抗体分子可在此处发生转动而使形状发生改变。免疫球蛋白分子可以用蛋白水解酶裂解成较小的片段，木瓜蛋白酶可将免疫球蛋白裂解为 3 个片段，其中两个相同的片段，称 Fab 片段即抗原结合片段，各含有一个抗原结合部位可与抗原结合，从而可解释 IgG 抗体分子具有的抗原结合价为二价。 Fab 片段含有完整的轻链和重链的上端；另一个片段含有两个重链的下端，在抗原结合时不起作用，易结晶，命名为 Fc 片段， 即可结晶片段 (fragment crystaline) 。此片段不与抗原结合，而与补体结合并与凝集反应、组织致敏和穿过胎盘等活性有关。
IgD 和 IgE 的结构与 IgG 相似，都为单体，抗原结合价都为二价。 IgA 在血清中主要是单体形式，一般称血清型 IgA 。少数以二、三、四聚体等形式存在。人体外分泌液中的 IgA 以双聚体占优势，除含两个分子的单体 IgA 外，尚有分泌成分和接合链，称分泌型 IgA 。
IgM 为 5 个单体组成的五聚体，每个单体含有两个重链和两个轻链。五聚体含有 5 个成对的 H 链和 5 个成对的 L 链。根部以 J 链连接在一起，排列呈星状，是 Ig 中最大的分子，称巨球蛋白。
5 类免疫球蛋白单体之间的区别在于重链 C 区的氨基酸组成和抗原性有所不同， IgG 、 IgA 、 IgM 、 IgD 和 IgE 的两条重链分别以γ、α、μ、δ和ε来代表。免疫球蛋白的轻链，按抗原性的不同分为两型，即 k 型与λ型。但单个抗体分子的两条轻链总是同型的，或为 k 链或为λ链。至今尚未发现两型轻链混合存在于单个抗体分子中。 5 类免疫球蛋白的轻链是相同的，都有λ型或 k 型。
2 ．抗体的生物学作用
IgG 是人类血清中 Ig 的主要成分，约占血清 Ig 的 75%-80% 。 Ig 能很好的发挥抗感染、中和毒素及调理作用，是主要的抗传染抗体。参与抗细菌、抗病毒和抵抗毒家反应，也是唯一能通过胎盘的抗体，对新生儿抗感染起重要作用。
IgM 主要在脾中合成。因相对分子质量大，不能透过血管壁，故 IgM 全部存在于血液中，占正常血清 Ig 的 lo ％左右。 IgM 可激活补体经典途径，也可引起 I 、 II 型超敏反应，是一种细胞毒性抗体。在有补体系统参与下，可破坏肿瘤细胞，在细菌和红细胞的凝集、溶解和溶菌作用上均较 IgG 强。同时 IgM 是 B 细膜上的抗原受体，能与抗原结合，从而有调节浆细胞产生抗体的作用，因此 IgM 是一种高效能的抗体。
IgA 是血液中和粘膜分泌物中的抗体，约占 Ig 总量的 20 ％，仅次于 IgG 。 IgA 具有显著的抗菌、抗毒素和抗病毒的功能，对保护呼吸道和消化道粘膜起重要作用。 IgA 若无 IgM 参加，不能激活补体。胎儿不能从胎盘得到母体的 IgA ，出生后可由初乳中获得。
IgD 在血清中含量很少，占血清中免疫球蛋白总量的 11 ％。主要是作为 B 细胞表面的重要受体，在识别抗原激发 B 细胞和调节免疫应答中起重要作用。
IgE 在血清中含量甚微，约占血清中免疫球蛋白总量的 O.002 ％。它能与人组织中的肥大细胞和血流中的嗜碱性粒细胞结合。当特异性抗原再次进入人体后，结合在细胞上的 IgE 又能与抗原结合，促使细胞脱颗粒，释放组织胺，引起 I 型超敏反应。
4 ．抗体形成的一般规律及实际应用
(1) 初次应答 机体初次接触抗原后，须经过一段潜伏期后才能在血清中产生抗体，抗体量一般不高，维持时间短、很快下降。机体的这种初次接触抗原后的反应称为初次应答 ) 。
(2) 二次应答 在对抗原发生初次应答后，再次注射相同的抗原，潜伏期明显缩短，抗体量迅速上升到最大幅度，可达初次注射产生抗体的 10 — 100 倍，且在体内维持时间长，抗体的类别主要为 IgG ，此为二次应答或再次反应。
(3) 回忆应答 当初次注射后所产生的抗体在体内完全消失时，如再接触抗原时，又可使该抗体突然上升，称为回忆应答。亦泛指第二次或二次后接触抗原引起的第一次较大的和较快的应答。若再接触的抗原与初次接触的抗原相同，所引起的回忆反应称为特异性回忆反应。有时再接触的抗原是与初次接触的抗原不相同的另一种抗原，也可引起与初次抗原相对应的抗体的产生，称为非特异性回忆反应。
(4) 几类抗体出现的顺序 一般抗原刺激机体后， IgM 出现最早，但很快消失，在血液中只能维持数周或数月。而后出现的是 IgG 。当 IgM 接近消失时， IgG 正达高峰，且在血液中维持时间较长，有的可达数年以上。最后出现的是 IgA ，常在 IgM 和 IgG 出现后 2 周至 2 个月才能在血液中测出，含量少，但维持时间较长。
了解以上抗体产生的规律，在实际中有一定意义：①预防接种中一般都采用二次或多次接种法，且第一次和第二次抗原刺激之间有时间上的间隔，使出现二次应答，从而产生大量抗体且维持时间长；⑨制备抗体中，通常采用多次注射抗原的方法；②疾病诊断中，根据几类抗体出现的先后规律，可作出早期快速诊断。
5 ．抗体形成的机制
克隆选择学说 这一学说认为机体内存在着大量的具有不同膜表面免疫球蛋白 ( 抗体 ) 的淋巴细胞系即克隆 (clone) 。每个克隆都可与进入机体的抗原发生特异结合，从众多克隆中选择出特异的克隆，并刺激这 一克 隆增殖、分化成为浆细胞而产生抗体。有一部分淋巴细胞在增殖过程的中途停止分裂成为记忆细胞，当再次与抗原接触时，可继续分裂形成浆细胞，并产生抗体。在胚胎期，体内克隆处于幼稚阶段，能与抗原 ( 外来或自身 ) 发生特异性结合但不能增殖产生抗体。此结合了抗原的克隆，因此被消除或受到抑制，从而成为禁忌克隆，以后就失去与该抗原发生结合及免疫应答的能力。若此禁忌克隆得到恢复，则会对此抗原重新发生反应。若为自身抗原，就会导致自身免疫病。此学说能解释抗原抗体反应的特异性、免疫记忆及免疫耐受性等。
6 ．体液免疫
B 细胞一般在 T 细胞辅助下接受抗原刺激，增殖分化形成浆细胞，浆细胞合成并分泌具有专一性的抗体。存在于血浆、淋巴和组织液等体液中的抗体与相应的抗原特异性结合，在补体参与下发挥免疫效应，称为体液免疫 (HI) 。
( 三 ) 细胞免疫与淋巴因子
细胞免疫最初是梅契尼柯夫在 l 9 世纪末发现机体内吞噬细胞能吞噬微生物开始的。后来认为细胞免疫是 T 细胞介导的免疫应答。现在认为：凡是体液免疫以外，由淋巴细胞和吞噬细胞所导致的细胞免疫应答均称为细胞免疫。最近又扩展到：以抗体为次要作用的任何细胞免疫应答均为细胞免疫。
细胞免疫的过程为：首先是 T 细胞识别抗原并在抗原信息刺激后大量增殖、分化为致敏淋巴细胞。致敏淋巴细胞再次与抗原相遇，除具有直接杀伤作用的 Tc 外， T DTH 可释放多种淋巴因子，巨噬细胞趋化因子等，他们参与超敏反应，可在反应的局部引起以单核细胞浸润为主功炎症，在清除慢性或脑内感染的病原体、肿瘤免疫、移植排斥反应以及自身免疫疾病中起重要作用。
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作用对象 |
淋 巴 因 子 |
作 用 |
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巨噬细胞
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巨噬细胞移动抑制因子 (MIF)
巨噬细胞激活因子 (MAF)
巨噬细胞趋化因子 MCF)
特异性武装因子 (SMAF) |
抑制巨噬细胞游走，促进巨噬细胞在炎症区聚集
激活巨噬细胞，提高其杀菌和溶细胞能力
吸引巨噬细胞到炎症区或免疫反应处
特异性地加强巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的作用 |
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淋巴细胞
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辅助因子
抑制因子
转移因子 (TF)
有丝分裂原因子 (MF)
淋巴细胞趋化因子 (LCF) |
特异性促进 B 细胞产生某种抗体
抑制 T 细胞和 B 细胞功能
使正常 T 细胞转化为致敏淋巴细胞
非特异性地使淋巴细胞等进行有丝分裂
将淋巴细胞吸引到炎症区或免疫反应区 |
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粒细胞
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白细胞移动抑制因子（ LMF)
中性粒细胞趋化因子（ NCF)
嗜酸性粒细胞趋化因子 (ECF) |
抑制中性粒细胞移动
吸引中性粒细胞到炎症区
吸引嗜酸性粒细胞 |
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其他
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淋巴毒累 (LT)
干扰家 (IFN)
皮肤反应因子 (SRF) |
非特异性地杀伤各种哺乳类细胞
诱导抗病毒蛋白质的合成，激活 NK 细饱，
引起血管扩张，增加血管通透性 |
五、免疫应答的病理反应
( 一 ) 超敏反应
在正常条件下，已免疫的 ( 或致敏的 ) 机体重新与相应抗原相遇时，可立即将相应的抗原或有害作用排除，使机体不受损伤。但在机体的免疫反应过强的条件下，已致敏的机体与相应抗原第二次相遇时，可因此而引起机体的损伤或生理机能障碍，出现一系列免疫病理变化。机体的这种不正常的增强的免疫反应称为过敏反应或超敏反应。根据超敏反应发生的机制和临床特点分为 4 型。 I 型称为反应素型或过敏反应型， II 型称为细胞溶解型或细胞毒型， III 型称为免疫复合物型或血管炎型，此三型超敏反应均由抗体所介导。 IV 型由 T 细胞介导称为迟发型。
引起超敏反应的抗原性物质称为过敏原。过敏原可以是异种或同种异体的，也可以是自身变应原。超敏反应除了和过敏原有关外，还和机体反应特性如清除或阻止入侵抗原物质的能力低下、抗体生成反应过速、免疫缺陷以及生理效应系统功能改变等有关。
( 二 ) 免疫耐受性
在正常情况下，机体与自身组织细胞等抗原物质不发生免疫反应，而对各种异物抗原可发生免疫反应。在某些条件下，机体对自身的或异种的抗原都不能引起免疫反应，这种状态称为免疫耐受性。机体受抗原刺激后的反应是很复杂的，能否形成耐受以及耐受维持的时间长短等取决于动物种类、品系、遗传性、机体的免疫机能状态和抗原的种类、性质、剂量、注入途径等多种因素。对自身成分的免疫耐受性，是机体自我监督的首要条件，如这种耐受性遭到破坏，便可出现自身免疫性疾病。对超敏反应及自身免疫性疾病的治疗和器官移殖时，多采用免疫抑制措施，使机体获得免疫耐受性。但有时也造成机体正常防御性免疫功能的抑制或失调，造成不良后果。
( 三 ) 自身免疫病
机体免疫系统针对自身成分呈现免疫应答，引起体液性免疫和细胞性免疫，即机体对自身抗原所表现的免疫反应，称为自身免疫性 ( ，这是比较常见的一种免疫反应。若这种反应达到一定强度可转化为自身免疫病。自身免疫病的范围很广，有的专门以某一器官为损伤对象，即具有器官特异性，如甲状腺炎一类疾病。而有的则全身各器官组织均遭受损伤，如全身性红斑狼疮一类。也有的处于中间类型。自身免疫病和许多因素有关。在胚胎期，淋巴细胞发育的第一阶段，克隆与特异性抗原接触后，便不能进一步发育成熟，导致对该抗原的无反应，即免疫耐受性。但当体内诱发耐受性的机制失调，则在胚胎期被失话的细胞株便可重新分化增殖，产生对自身抗原有反应性的淋巴细胞，引起淋巴系统机能异常并导致自身免疫病。另外， T 细胞的机能失常，抗原分子结构或成分改变或是加入某些佐剂，隐蔽抗原的作用以及遗传因素等都可引起自身免疫病。
( 四 ) 艾滋病的作用机制
获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) ，音译为艾滋病，是近年来发现的一种新型传染病，以全身免疫系统严重损害为特征，死亡率很高。 AIDS 的病原是一种逆转录病毒，命名为人类免疫缺损病毒 (HIV) 。 AIDS 的发病机制被认为是： HIV 的 eny 基因编码的病毒包膜糖蛋白是直接的致病因子。 HIV 通过包膜糖蛋白与宿主细胞膜上的 T4 抗原受体结合而进入细胞，病毒复制后，细胞上出现大量的病毒包膜糖蛋白，它与未感染的 T4 细胞受体结合形成许多多核巨细胞。其中 90 ％的巨细胞在两周内死亡，并释放出病毒。释放出的病毒可继续感染其他细胞，最终导致 T4 细胞的耗竭。另外，病毒包膜糖蛋白对 T4 细胞有毒性。实验证明，经 UV 灭活的病毒大量接种仍然引起 T4 细胞病变和溶解。 HIV 还可感染单核细胞、巨噬细脑和 B 细胞。因为 T4 细胞、单核细胞、巨噬细胞在整个免疫系统中起重要作用，所以 HIV 感染的结果使病人免疫系统的重要成分遭受破坏，最终导致一系列严重的机会性感染和恶性病变。
四、天然免疫与获得性免疫
( 一 ) 天然免疫
患过天花、麻疹、伤寒等传染病或隐性感染后，就可获得对上述疾病的免疫力。胎儿通过胎盘或婴儿通过母乳也可从母体获得免疫力。这两种方式建立起来的免疫力都是机体在生活过程中自然建立起来的，称为自然特异性获得性免疫。传染病或隐性感染后所获得的免疫力是机体受微生物抗原刺激后，自然情况下自体产生的免疫力称为自然自动免疫。而通过胎盘或母乳获得的免疫力是母体在自然情况下产生的，而不是自己产生的，所以称为自然被动免疫。自然免疫在抗微生物感染上具有重要意义。
( 二 ) 人工免疫
自动免疫与被动免疫可以通过人为的方式获得。若人工给机体注射抗原物质，使机体免疫系统因抗原刺激而发生类似感染时所发生的免疫过程，从而获得特异性免疫力，这种免疫称为人工自动免疫。若人工给机体注个免疫血清 ( 含特异抗体 ) 使机体直接决得一定的免疫力，称为人工被动免疫。
( 三 ) 生物制品
凡是人工免疫用的抗原和抗体制品以及诊断用的抗原和抗体制品统称为生物制品。
1 ．疫苗
疫苗是由病原微生物本身加工制成的。一般由细菌、螺旋体等制成的预防用生物制品称为菌苗，而由病毒、立克次氏体制成的称为疫苗。
活菌 ( 疫 ) 苗 用无毒的或充分减毒的病原微生物制成。此疫苗无毒或减毒，具有良好的抗原性，如卡介苗、牛痘苗、麻疹疫苗和脊髓灰质炎疫苗等。活疫苗 ( 菌苗 ) 进入机体后可生长繁殖，刺激机体产生相应抗体。
死菌 ( 疫 ) 苗 用物理或化学方法将病原微生物杀死后制成。优点是安全可靠，保存时间长；缺点是，需要多次接种，所诱发的免疫力强度和保持时间均不如活菌 ( 疫 ) 苗。死菌苗有百日咳、伤寒、副伤寒、霍乱菌苗等，死疫苗有流行性乙型脑炎和斑疹伤寒疫苗等。
自身菌苗 是从患者自身病灶中分离的病原菌制成的死菌苗。可治疗有些反复发作并久经抗生素治疗无效的慢性细菌性感染，例如，葡萄球菌引起的慢性化脓性感染，大肠杆菌引起的慢性肾炎等。
亚单位疫苗 将病原微生物某种抗原成分提取出来制成疫苗，可特异性地防治某种疾病，此种疫苗称为亚单位疫苗。
基因工程疫苗 近年来应用 DNA 重组技术将病原微生物的致病基因提取后与载体连接，然后转入合适的受体菌中，使致病菌基因得到表达，将表达产物加工制成的疫苗即基因工程疫苗。
2 ．类毒素
某些革兰氏阳性菌产生的外毒素具有强烈的毒性，因此不能给人体注射外毒素以获得特异抗体。在实际中通常给机体注射某种类毒素，而使机体获得针对该个毒素的抗体 ( 即抗毒素 ) ，用以预防疾病的发生。常用的类毒素有白喉类毒素和破伤风类毒素等。
3 ．免疫血清
含有特异抗体的血清称为免疫血清。给机体注射特异的免疫血清，可使机体立即获得针对某种抗原的免疫力 ( 抗体 ) ，从而达到治疗和紧急预防和目的。
抗毒素 以类毒素注射某种动物，一定时期后，可得到针对该类毒素的动物抗血清 ( 抗毒素 ) ，如白喉抗毒素、破伤风抗毒素等。
抗菌血清 是以菌体注射于动物后所得到的免疫血清，以治疗相应的传染病。
胎盘球蛋白，血清球蛋白亦属免疫血清一类。胎盘球蛋白是从健康产妇的胎盘中提取的丙种球蛋白。血清球蛋白是从血清中提取的丙种球蛋白。主要用于预防麻疹和传染性肝炎。
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