螺旋杆菌感染与慢性胃炎、幽门溃疡、胃癌之间的关系

某些流行病学资料表明^(2,3),幽门螺杆菌感染是胃癌的主要危险因素之一,估计其感染与胃癌有关的危险性为2_~4倍,也有从预期性的研究,提出在不同的人群之间危险性可能为6倍。胃癌的发病被认为是从胃黏膜炎症开始的一个逐渐累积过程。许多研究表明,在大多数幽门螺杆菌感染患者中引起胃黏膜慢性活动性炎症,其中有相当数量患者最后将导致胃腺体减少而发生慢性萎缩性胃炎、肠化生和不典型增生(异型增生),这种连续性病变情况,将增加胃癌发生的危险性,特别是肠型胃癌,故幽门螺杆菌感染在慢性萎缩性胃炎和胃癌病因学上起决定性作用。CagA是幽门螺杆菌的重要致病基因,CagA基因编码的产物CagA是一种表面蛋白,具有很强的免疫源性,能诱导宿主产生多种细胞因子,尤其是白介素8,进而通过促进中性粒细胞的聚集和活化起动炎症过程,损害胃黏膜上皮,加速细胞凋亡与癌变⁽⁴⁾。西方国家中60%的幽门螺杆菌菌株为CagA阳性菌株与胃癌有相关性⁽⁵⁾。我国13项合并研究表明,CagA从我国胃部疾病患者人群分离的幽门螺杆菌菌株中总阳性检出率为93.6%⁽¹⁾。Kuipers等⁽⁶⁾随访58例幽门螺杆菌感染的慢性胃炎,初期24例CagA抗体阳性感染者中,8例为慢性萎缩性胃炎,占33.3%,随访结束时为15例,占62.5%,差异有显着性,认为CagA阳性幽门螺杆菌感染与慢性萎缩性胃炎发生显着相关。李伏娥等⁽⁷⁾采用免疫印迹法检测218例CagA抗体,其中92例慢性浅表性胃炎,85例慢性萎缩性胃炎,41例胃癌,结果显示CagA抗体在218例患者中总阳性率为69.27%,浅表性胃炎、萎缩性胃炎、胃癌患者中CagA抗体阳性率分别为55.43%、74.11%、90.24%。经X2检验X2分割法显示:三组胃疾病阳性率总体间差异有显着性,浅表性胃炎与萎缩性胃炎阳性率比较有显着性差异,浅表性胃炎与胃癌阳性率比较有非常显着性差异,萎缩性胃炎与胃癌阳性率比较差异无显着性。以上结果提示,慢性萎缩性胃炎和胃癌的发生与CagA阳性幽门螺杆菌感染密切相关,定期随访CagA阳性幽门螺杆菌感染,特别是巳进入慢性萎缩性胃炎阶段的患者,可能有利于胃癌早期诊断。

吴建新等⁽⁸⁾观察胃癌与慢性萎缩性胃炎基因表达谱的差异和关联,发现SSC26A3、ALDOB、TFF3这三个基因同时被包含于慢性萎缩性胃炎组和胃癌组,尽管ALDOB与TFF3呈现出类似的平均log比值,但统计学检测到结果显示两组的表达情况存在差异,这提示慢性萎缩性胃炎和胃癌之间的基因表达既存在异原性,又有一定的相似性。慢性萎缩性胃炎的胃黏膜组织细胞内巳经发生了某些基因的异常表达,只是还处于量变的阶段,尚不足以在短时间内引起癌变。所以,建立临床规范的复查、随访的重要性。
     慢性萎缩性胃炎的主要病理特征为黏膜慢性炎症和腺体萎缩,常伴有胃黏膜肠化和不典型增生。A型为胃体部萎缩性胃炎,胃体部萎缩性胃炎伴发恶性贫血者约10%可发生胃癌,但此型在我国少见。B型为胃窦部萎缩性胃炎,在我国最常见,病变表现为幽门腺萎缩,在萎缩的基础上经常发生肠化生,萎缩性胃炎伴有肠化生者约65%,随着萎缩的扩大,肠化生比例也增加。肠化生分为完全型小肠化生和不完全型结肠化生。完全型小肠化生其上皮分化好,是一种常见的黏膜病变,属于炎症性质；不完全型结肠化生,其上皮分化差,且在肠型胃癌旁黏膜中出现率很高(88.2%),说明不完全型结肠化生与肠型胃癌的发生密切相关。Morson观察了107例胃癌中32.7%来源于肠化生灶,他看到胃癌发生于肠化区内及肠化上皮到癌组织的移行状态。Striekland等经过9_~21年的观察,发现30例A型萎缩性胃炎患者无1例癌变。Walker等观察40例B型萎缩性胃炎患者中,有4例发生癌变(占10%)。武汉医学院附属第一医院对32例萎缩性胃炎作5_~7年的追踪观察,发现癌变占6.25%⁽⁹⁾。以上进一步说明慢性萎缩性胃炎、肠化生与肠型胃癌关系密切。
    胃癌癌前期病变不典型增生,国际胃肠病理学会专家把它定义为"是一种明确的上皮肿瘤增生变化",指出"真性的不典型增生巳属于肿瘤增生性范畴,它代表肿瘤性生长的起始阶段,属于浸润前阶段,但也有可能变为浸润性"。我国病理学家近年来就此开展协作研究,提出五项新认识,即腺瘤型、隐窝型、再生型、球样和囊状异型增生,这些不同类型的癌前期病变,最后可发展成不同组织类型的胃癌⁽⁹⁾。故不典型增生癌变的危险性明显增加,应密切随访观察,重度不典型增生应考虑作为手术指征。1994年世界卫生组织属下的国际癌肿研究机构将幽门螺杆菌列为引起胃癌的第1类(肯定)致癌原,他们的主要依据是:1,前瞻性流行病学研究提示幽门螺杆菌感染可增加胃癌发病的危险性2.8_~6倍。2,幽门螺杆菌感染是慢性活动性胃炎的主要病因,Correa提出的胃癌发病多阶段模式(自慢性浅表性胃炎依次演变为萎缩性胃炎、肠化/异型增生、胃癌)已被普遍接受,故有理由假设幽门螺杆菌感染与胃癌发病密切相关。1998年日本学者仅用幽门螺杆菌感染的蒙古沙鼠中诱发出胃癌,为幽门螺杆菌是致癌原提供了更有力的依据⁽¹⁰⁾。然而,虽然有相当证据提出幽门螺杆菌感染与胃癌的关系,但其致病的危险性在许多人群之间很不相同,如男、女胃癌的发病比例范围为4:1_~1.5:1,而幽门螺杆菌感染的流行在男女性别中相同；幽门螺杆菌感染的流行在某些发达国家城市人群中同样高达90%,而这些地区胃癌的发生数很低。因此,有学者认为幽门螺杆菌致癌的危险性可能与多种合并因素有关,如不同种族特异性、宿主遗传素质及环境因素等,在慢性胃炎进展到胃癌过程中起着一定的作用^(1,9)。

通常认为消化性溃疡的发生是因胃黏膜的损害因素与防御因素之间失衡。损害因素系指(1)胃酸、胃蛋白酶；(2)幽门螺杆菌感染；(3)药物因素,如阿司匹林/非甾体类药物(NSAID)；(4)乙醇；(5)胆盐。胃黏膜防御因素系指(1)胃黏膜粘液屏障；(2)碳酸氢盐；(3)细胞再生；(4)前列腺素和表皮生长因子；(5)黏膜血流等。当胃黏膜的损害因素大于防御因素时,溃疡病就可能形成,另外还有精神因素、遗传因素及其它一些因素参与,构成了溃疡病发生的复杂机制。胃溃疡和十二指肠溃疡在发病机制上的不同之处,前者主要是防御因素或修复因素的削弱,后者则是损害因素的增强,也可能两者兼而有之。近二十多年来,消化性溃疡发病机制基本达成以下共识 (1)消化性溃疡是多种病因所致的异质性疾病群；(2)抗酸药和抑酸药对消化性溃疡的有效治疗作用证实了酸在溃疡病发病中的重要作用；(3)根除幽门螺杆菌可显着降低溃疡复发率这一事实,证明幽门螺杆菌在溃疡病的发生,特别在溃疡复发中起重要作用⁽¹¹⁾。
   幽门螺杆菌的发现使消化性溃疡病因学和治疗学发生了重大变革。幽门螺杆菌是消化性溃疡的重要致病因素,前瞻性研究显示,10年中约15%_~20%的幽门螺杆菌感染者发生消化性溃疡。幽门螺杆菌感染可改变胃黏膜损害因素与防御因素之间的平衡,幽门螺杆菌凭借其毒力因子的作用,在胃型黏膜(胃和有胃化生的十二指肠)定植,诱发局部炎症和免疫反应,损害局部黏膜的防御/修复机制；另一方面,幽门螺杆菌感染可增加胃泌素(gastrin)和胃酸的分泌,增强了损害因素。这两方面的协同作用造成了胃十二指肠黏膜损害和溃疡形成。幽门螺杆菌的毒力因子包括使幽门螺杆菌能够在胃型黏膜定植的因子和诱发组织损害的因子两大类,一些因子兼有两方面的作用。幽门螺杆菌的定植部位在胃黏膜上皮表面和粘液底层；一般胃窦部幽门螺杆菌数量较多,胃体和胃底较少,亦可栖居于十二指肠胃化生黏膜。幽门螺杆菌在胃内定植,除要抵抗胃酸杀灭作用外,还要依靠其运动穿过粘液层。幽门螺杆菌菌体呈螺旋形,一端有鞭毛,为其运动提供了动力。幽门螺杆菌产生的尿素酶水解尿素成为氨和二氧化碳,氨在幽门螺杆菌周围形成"氨云",中和周围胃酸,从而保护幽门螺杆菌。幽门螺杆菌特异地粘附于胃上皮,其粘附特异性反映了它存在粘附因子,而胃上皮细胞存在粘附因子的特异性受体。幽门螺杆菌的毒素、有毒性作用的酶和幽门螺杆菌诱导的黏膜炎症反应均能造成胃十二指肠黏膜屏障损害,包括空泡毒素A(vacuolating cytotoxin,VacA)蛋白和细胞毒相关基因A(cytotoxin -assocated gene A,CagA)蛋白、尿素酶 、粘液酶、脂多糖、脂酶和磷脂酶A等,均能直接和间接造成黏膜屏障损害。幽门螺杆菌产生的一些低分子蛋白可趋化和激活炎症细胞,后者释放多种细胞因子和产生有毒性的自由基。幽门螺杆菌的某些组分抗原与胃黏膜某些细胞成分相似,即所谓抗原模拟(antigenic mimicry),幽门螺杆菌激发机体产生的抗体,可与宿主胃黏膜细胞成分起交叉反应,导致胃黏膜细胞损伤。十二指肠溃疡多发生在球部,前壁比较常见。十二指肠溃疡不会发生癌变。胃溃疡可发生于胃的任何部位,特别是胃角和胃窦小弯,而病变在胃底者罕见。在组织学上,溃疡大多发生在幽门腺区(胃窦)与泌酸腺区(胃体)交界处的幽门腺区一侧。约1%_~2%的胃溃疡可发生癌变,癌变发生于溃疡边缘。对长期慢性胃溃疡病史、年龄在45岁以上、溃疡顽固不愈者应提高警惕⁽¹⁰⁾。

王新舜等⁽¹²⁾对144例胃溃疡患者和86例胃癌患者同时进行抗Hp-IgG抗体血清学检测与快速尿素酶试验,结果显示:胃溃疡患者快速尿素酶试验及血清抗Hp-IgG的阳性率分别为74.3%和88.2%,胃癌患者分别为41.9%和72.1%,胃溃疡和胃癌患者血清抗Hp-IgG阳性率明显高于快速尿素酶试验。其原因可能为:1,幽门螺杆菌在胃内呈灶性分布,依靠取胃黏膜的检测方法可能造成假阴性结果。2,胃溃疡患者常合并胃黏膜萎缩与肠化生.幽门螺杆菌在肠化黏膜上很少存在,导致检测时难以发现,造成假阴性。3,胃癌组织本身很少有幽门螺杆菌栖生,加之胃黏膜萎缩与肠化生的出现均可导致病灶区域幽门螺杆菌检出率下降。4,快速尿素酶试验因试剂盒或试纸公司不同,质量不同,或观察时间不同,结果差异很大。抗Hp-IgG无法区分现症感染或既往感染,因抗Hp-IgG在幽门螺杆菌根除治疗后6_~8个月内仍可持续阳性。
    自1989年Krajilen等⁽¹³⁾和1993年Ferguson等⁽¹⁴⁾相继成功地从胃幽门螺杆菌阳性患者的牙菌斑和唾液中培养出幽门螺杆菌,并经多种分析方法证实与胃内幽门螺杆菌系同一菌株。近年来的研究进一步证实,幽门螺杆菌与牙周炎、口腔复发性溃疡、口腔扁平苔癣、龋齿、口臭等口腔疾病相关,并且口腔作为幽门螺杆菌的储存地,是胃幽门螺杆菌的重要储存库⁽¹⁵⁾,可源源不断将幽门螺杆菌伴随唾液和食物吞咽到胃内,引起胃幽门螺杆菌炎症的发生和复发,胃内幽门螺杆菌反复感染和口腔幽门螺杆菌感染密切相关,这巳是当今国际医学界的主流观点⁽¹⁶⁾。幽门螺杆菌寄居于人类,人与人之间传播是唯一的传播途径。Tursi等⁽¹⁷⁾在总结前人研究的基础上,提出幽门螺杆菌的传播方式主要包括:粪-口、口-口、胃-口、胃-胃的传播。胃-口传播可能是幽门螺杆菌随脱落的胃上皮通过胃、食道反流进入口腔,同样口腔中幽门螺杆菌可以伴随吞咽入胃。
    根据世界卫生组织2000年的统计,全世界每年有80万新的胃癌病例发生,每年有64万人死于胃癌,死于胃癌的病例有75%发生在亚洲,胃癌亦是我国发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤之一。从60_~70年代以来,胃癌的发病率在日本、美国等一些国家开始下降。我国的胃癌发病率也呈一定下降趋势,上海市区1972年胃癌年龄调整后发病率男性为62/10万,女性为24/10万；1995年男性降至36/10万,女性降至18/10万。进一步分析发现,下降的主要是胃窦部胃癌,而胃体上部和贲门部癌并未下降⁽¹⁰⁾。幽门螺杆菌感染无疑在慢性胃炎、消化性溃疡及胃癌的发病中起重要作用,胃癌发病率的下降,可能与部分幽门螺杆菌阳性的慢性胃炎和消化性溃疡得到幽门螺杆菌根除治疗有关。
    关于幽门螺杆菌感染与慢性萎缩性胃炎、幽门溃疡、胃癌之间的因果关系,从绝大多数发表的论文来看,许多学者都持肯定的态度。我个人的看法,我们目前不必消耗那么多的社会资源再去确定它们之间的关系。我总觉得这样的研究好像是坐在象牙塔里的研究,五年、七年过去了,也许他们会说"看来幽门螺杆菌的感染是直接造成胃癌的原因",那么这和目前的结论又有什么不同呢？为什么要花那么多的社会工本去重复原来巳经基本上存在的结论呢？我想,我们目前应尽全力去研究:1,如何快速、高效、廉价的进行幽门螺杆菌感染的临床检测,尤其是找到一种敏感性、特异性高,方法简便,既能诊断胃幽门螺杆菌感染,又能诊断口腔幽门螺杆菌感染的临床检验方法。2,跨越依赖抗生素治疗幽门螺杆菌病的传统方法,使胃内幽门螺杆菌感染和口腔幽门螺杆菌感染得以同步和有效的治疗。

我们的研究团队,在过去的10余年里,本着上述目标进行不懈努力,终于取得了成果。我们根据胃内幽门螺杆菌可以通过胃-口传播途径到达口腔,以及口腔作为幽门螺杆菌的胃外定植地,不断将口腔内的幽门螺杆菌随唾液吞咽入胃,胃内和口腔内的幽门螺杆菌同源,我们研发成功"胃幽门螺杆菌唾液测试板"(HPS)^(18,19),可以检测唾液中幽门螺杆菌抗原,是属于唾液幽门螺杆菌抗原检测法。我们在2008年６月至11月,在浙江大学医学院附属笫一医院等6个单位共288例采用HPS法进行唾液幽门螺杆菌抗原检测。笫1组129例为胃镜检查幽门螺杆菌阳性,经根除治疗后4周以上,接受C¹³、C¹⁴尿素呼气试验复查者；笫2组126例为初诊患者,在接受胃镜检查同时,进行胃黏膜组织切片W-S银染镜检、快速尿素酶试验、或C¹⁴尿素呼气试验检查；第3组33例为无消化道症状的对照组,均接受C¹⁴尿素呼气试验检查。结果:288例中HPS阳性217例(75.35%),3组的阳性率分别为75.97%、73.02%、81.82%。288例中C¹³、C¹⁴尿素呼气试验、快速尿素酶试验、W-S银染阳性共118例(40.97%),118例中93例(78.81%)HPS阳性,3组的阳性率分别为88.64%、70.15%、100%。以上结果显示,凡C¹³、C¹⁴尿素呼气试验、快速尿素酶试验、W-S银染传统检测胃幽门螺杆菌方法阳性者,HPS的阳性率为70.15%_~100%。作者在德国通过胃镜取胃黏膜标本,采用美国Biotech公司胃幽门螺杆菌检测试剂-UT&T与HPS测试法同时检测200例有上消化道症状的患者,HPS法阳性95例(47.5%),UT&T法阳性45例(22.5%),HPS法幽门螺杆菌的阳性检出率高于UT&T法。

近年来,研究发现一些聚阳离子化合物如:壳聚糖、组蛋白、多聚赖氨酸和硫酸鱼精蛋白等,带负电子细菌的细胞膜与带正电的聚阳离子化合物相互作用,导致膜蛋白变性,膜通透性发生变化,膜结构被破坏,胞浆成分就流出来,从而发挥抗菌作用⁽²⁰⁾。我们的研究团队,把多聚赖氨酸(lysine)和甘油单月桂酸酯(glycerol monolanrate,GMI)连接成复合体,这种多聚赖氨酸复合体带正电子,与细胞膜带负电子的幽门螺杆菌相接触时,幽门螺杆菌就紧紧的贴在这种复合体上。多聚赖氨酸复合体的物理状态不稳定,键与键之间会产生扭转运动,在运动中就可把和它紧贴在一起的幽门螺杆菌细胞膜撕裂,细胞膜撕裂后的幽门螺杆菌就无法生存。多聚赖氨酸复合体的扭转运动,纯粹是一种物理状态,幽门螺杆菌不可能对其产生耐药性。2008年12月至2009年4月,我们进行了以多聚赖氨酸复合体配制的漱口液和口腔喷雾剂喷射治疗口腔幽门螺杆菌感染的疗效观察^(21,22)。我们对150例经HPS法检测唾液幽门螺杆菌抗原两次阳性的志愿者,随机分为治疗组105例,对照组45例,治疗组用漱口液漱口和口腔喷雾剂喷射牙齿和口腔黏膜,每日二次,疗程二个月；对照组未用任何治疗。治疗结束后二周,经两次HPS检测考核疗效,105例中86例转阴(81.91%)；对照组45例,无1例转阴。显示多聚赖氨酸复合体配制的漱口液和口腔喷雾剂对口腔幽门螺杆菌感染有显着疗效。我们把多聚赖氨酸复合体制成胶囊,对胃幽门螺杆菌炎症患者进行小样本临床试验,杀灭胃内幽门螺杆菌的疗效同样显着。
    幽门螺杆菌感染几乎无例外地引起胃黏膜炎症,感染后机体一般难以自行将其清除,而造成慢性感染。慢性胃炎患者大约70%_~80%可无任何症状,并且症状的有无和严重程度与慢性胃炎的内镜所见和组织病理学分级无明显相关性。Correa提出的胃癌发病多阶段模式:自慢性浅表性胃炎依次演变为萎缩性胃炎、肠化/异型增生、胃癌,已被普遍接受⁽¹⁰⁾。故有理由认为幽门螺杆菌感染与胃癌的发病密切相关。所以我想,我们目前应全力去研究如何消除幽门螺杆菌在体内繁殖,降低慢性胃炎、幽门溃疡的发病率,从而进一步减少胃癌的发生。从这个方面来讲,我希望有更多的研究,从新的角度、用新的技术去揭示其中的规律,并在幽门螺杆菌的临床检测技术和治疗方法方面有所创新,而不是大面积、长时间去重复别人已经做过的实验和研究。

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