氧氟沙星锌的制备及其体外抑菌试验

氧氟沙星(ofloxacin)是第3代喹诺酮类广谱抗菌药物，抗菌谱广，且不易产生耐药性^［1］。锌是机体必需的微量元素之一，参与核酸、蛋白质、胶原的合成，刺激纤维 母细胞分裂、繁殖和再生，提高表皮细胞的分裂生长，从而加速创伤修复^［2］。为此，我们将氧氟沙星制成锌盐，作为一种新型的烧伤局部治疗药物。我们参考磺胺嘧啶锌的 制备方法^［3］进行了氧氟沙星锌合成方法的研究，并进行了体外抑菌试验，现报道如下。

1　仪器与试药

　　Du-50型分光光度计（beckman）；氧氟沙星原料药（江苏昆山制药总厂）；其余 试剂均为分析纯；标准菌株：金黄色葡萄球菌（ATCC-25923）、大肠杆菌（ATCC-25922） 、铜绿假单胞菌（ATCC-27853），由中国药品生物制品检定所提供。

2　氧氟沙星锌的制备

2.1　制备方法^［3］　取氧氟沙星5.5 g（约0.015 mol ），加入适量蒸馏水，置水浴搅拌成混悬液，缓慢滴加适量的10％氨水或1 mol^．L^-1 的氢氧化钠，1 mol^．L^-1碳酸钠溶液。待氧氟沙星完全溶解后（pH 8～10），缓慢滴 入10％硫酸锌溶液23 ml（约0.008 mol），加毕后继续搅拌1 h，使反应完全。抽滤，滤饼用蒸馏水洗至无SO₄^2-，70℃～80℃干燥即得。
2.2　3种制备方法的比较　采用氨水法、氢氧化钠法、碳酸钠法，各 制备6批，各种方法的产率及质量见表1。

表 1　3种方法的产率和质量比较（n=6）

3　氧氟沙星锌的性状

　　白色或浅黄色的粉末，无臭，味微苦，在空气中遇光色渐变深，不溶于水，不溶于乙醚 、乙醇等有机溶媒，微溶于二甲基甲酰胺，在酸碱中易溶，同时分解。

4　氧氟沙星锌的鉴别及含量测定

4.1　鉴别
4.1.1　取本品约50 mg，置干燥试管中，加入丙二酸约 30 mg与 醋酐0.5 ml，置水浴加热5～10 min，应呈红棕色^［4］。
4.1.2　取本品约0.1 g，加稀盐酸少许溶解，加亚铁氰化钾试液即产生白色沉淀^［5］。
4.1.3　紫外吸收光谱　取本品加0.1 mol^．L^-1盐酸溶液制成 每1 ml含10 μg的溶液，照紫外分光光度法（中国药典1995年版二部附录ⅣA）测定，在293 n m 的波长处有最大吸收^［4］，同时作氧氟沙星紫外吸收图谱进行对照，最大吸收 峰应一致。
4.2　含量测定　精密称取本品约1 g，加稀盐酸和蒸馏水各5 ml，置水浴加热溶 解，放冷。加0.025％甲基红乙醇溶液1滴，滴加氨试液至溶液显黄色，再加氨-氯化 铵缓冲液（pH 10.0）5 ml，络黑T指示剂少许。用乙二胺四乙酸二钠（0.05 mol^．L^-1）滴定至溶液由紫色变为蓝色即得。每1ml乙二胺四乙酸二钠（0.05 mol^．L^-1）相当于39.31 mg的（C₁₈H₁₈FN₃O₄）₂Zn（含氧氟 沙星锌应不少于98.5％^［6］）。

5　体外抑菌试验

5.1　含药培养基的制备　磺胺嘧啶锌、氧氟沙星、氧氟沙星锌碾成细粉 ，并通过6号筛。分别配制成100，50，25，10，5，2，1，0.5，0.25，0.125，0.062 5，0.03 μg^．ml^-1的含药普通琼脂培养基，同时配制不含药物的空白培养基。 由于药物均耐热，可将配制的培养基同时高压灭菌备用。
5.2　菌液制备　按常规制备相当1 mg^．ml^-1菌悬液。
5.3　实验方法　在无菌条件下，分别将备用的含药培养基倾入平板，冷 后， 用白金环分别取质控菌采用平板划线法接种于各含药培养基，置37℃培养箱中培养18 ～24 h，观察结果见表2

表 2　3种质控菌对氧氟沙星锌及对照药的MIC值（μg^．ml^-1）。

 6　讨论

　　氧氟沙星锌的3种制备方法比较表明，氢氧化钠法产率及产品纯度均较差，可能因氢氧化钠的碱性较强，加入硫酸锌后易生成氢氧化锌，不易除去，从而影响产 品质量。氧氟沙星的酸性较弱，成盐温度以80℃～90℃为宜，因此制备过程应在水浴中进行 ；同时成盐时碱性不宜太强，pH8～9时产品的产量和纯度均较高，这是影响产品质量的关键。
　　氧氟沙星与锌结合，在酸性或碱性条件下又可分解为氧氟沙星及锌离子， 因 此可根据各自理化特性用作鉴别反应。
　　体外抑菌试验表明，氧氟沙星锌对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、 铜绿假单胞 菌均具显著的抑菌作用，明显高于磺胺嘧啶锌。临床通过对50例深Ⅱ度烧伤创面的治疗 结果 比较可知，应用1％氧氟沙星锌软膏的创面愈合时间为(12.6±4.2) d， 对照 组使 用1％磺胺嘧啶锌软膏创面愈合时间为(17.3±3.6) d，经t值检验，差异有非 常显著性，取得了满意的临床效果。

参考文献：
［1］　 沈俭.广谱口服新抗生素氧氟沙星简介［J］.新药与临床,1989，8(3):166
［2］　孔祥瑞主编.必需微量元素的营养、生理及临床意义［M］.第1版.合肥:安徽科学技 术出版社,1982.212
［3］　周笃行,王意如.磺胺嘧啶锌的制备和临床应用［J］.中国药学杂志,1991，26(6):35 5
［4］　中华人民共和国卫生部药政局编.中国医院制剂规范.西药制剂［M］.第2版.北京:中 国医药科技出版社,1995.56
［5］　中国药典［S］.二部.1995:附录16
［6］　中华人民共和国卫生部药政局编.新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学药理学毒理学)［M］.北京:中华人民共和国卫生部药政局,1993.33

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