细菌耐药趋势与抗感染治疗的若干问题

近几年来，细菌耐药趋势日趋严峻，成为医学界倍受关注的问题。具有重要临床意义的耐药菌有青霉素耐药肺炎链球菌、甲氧西林耐药葡萄球菌、万古霉素耐药肠球菌、β内酰胺类抗生素耐药革兰氏阴性杆菌。上述耐药菌不仅呈逐年增多趋势，且常为多重耐药菌，致使该类菌所致感染的治疗成为临床上的难题，对感染患者的健康和生命直接构成了威胁，因此，控制和减缓细菌的增长已成当务之急。

         １、青霉素耐药肺炎链球菌：肺炎链球菌目前仍是社区获得性感染（即院外感染）如肺炎、中耳炎、鼻窦炎、菌血症、败血症和化脓性脑膜炎的主要病原菌。一些高危人群，如处于年龄两端者、有糖尿病等基础疾病者、免疫功能低下者，罹患肺炎或脑膜炎时病死率可高大５０％。长期以来，肺炎链球菌对青霉素呈高度敏感（PSSP，MIC≤0.06mg/L），青霉素为上述感染的首选药，然而，自２０世纪７０年代以来，在世界范围内已相继出现了青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）,部分菌株呈多重耐药，不仅对青霉素等β－内酰胺类耐药，尚对２种或２种以上其他抗菌药耐药。目前在全球范围内PRSP约占10％－  40％，随国家和地区而有不同。在南非、西班牙、韩国等高于40％。对多种药物耐药者（MDRSP）常用于青霉素高度耐药菌株中（MIC≥2mg/l）。国内对PRSP的研究尚少。据北京和上海的报道，青霉素中度敏感或低度耐药(PISP，MIC0.12~1mg/L)者约为11%~14%，PRSP者1.2%。青霉素耐药肺炎链球菌的耐药机制为细菌中编码PBP2b和PBP2x的基因改变，结果青霉素结合蛋白（PBP）改变，使细菌与青霉素的亲和力降低，从而导致对该药的敏感性下降。据报道，青霉素耐药肺炎链球菌的出现，下列情况可能为其危险因素：（1）频繁使用青霉素类药物；（2）低龄婴幼儿，尤其小于2岁者；（3）入托幼儿园中PRSP携带率的增高等。值得注意的是，由于反复应用青霉素类药物选择性地使耐药株过度生长，以及PRSP携带者的增多，在PRPS携带者的增多，在PRSP的流行中具有重要作用。目前，对青霉素敏感肺炎链球菌所致轻、中度感染，青霉素、阿莫西林仍为首选，第一、二代头孢菌素、大环内酯类、林可霉素类亦可使用。PISP所致轻、中度感染仍可应用青霉素类或其他β－内酰胺类,但需加大青霉素的剂量，也可选用第三代头孢菌素，如头曲松或头孢噻肟；但治疗PISP所致重症感染，如脑膜炎时则需选用头孢曲松、头孢噻肟或头孢吡肟（第四代头孢菌素）之一联合万古霉素。高耐菌株呈多重耐药，故其所致感染治疗困难，可选用万古霉素，其他如恶唑烷酮类药物利奈唑烷（linezolid）和链阳性菌素类（streptogramins）等均在累积临床经验中。

        ２、甲氧西林耐药葡萄球菌：２０世纪８０年代和９０年代初以来，葡萄球菌感染较前明显增多，并具有下列特点：（１）多发生在医院内，且常与医用装置有关；（２）以表皮葡萄球菌为代表的凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）成为具重要意义的病原菌，它在血行感染中的检出甚至超过金黄色葡萄球菌；（３）耐药性日益增高甲氧西林（或苯唑西林）耐药葡萄球菌比例呈增高趋势。国外报道MRS自２０世纪８０年代的５％～３０％至９０年代的３５％～６０％或更高。而国内上海地区自８０年代的２４％增至近期的５０～７０％。在重症院内感染中，葡萄球菌占重要地位。近期国外院内获得血行感染中CNS和金黄色葡萄球菌可占病原菌的１４％～３０％；在外科伤口感染、化脓性关节炎中该类菌占１１％～５０％；在院内获得性尿路感染中，CNS已成为次于大肠杆菌等肠杆菌科细菌和肠球菌的重要病原菌。各种医用装置的应用（尤其是留置静脉导管等损伤性诊疗操作）、广谱抗菌药的应用、加强消毒隔离，避免广谱抗菌药无指征应用等控制医院内感染措施的实施是降低MRS感染的关键。MRS均呈多重耐药，不仅对甲氧西林、苯唑西林等β－内酰胺类耐药，也对大环内酯类、林可霉素类、氟喹诺酮类和庆大霉素等呈现耐药。MRS的耐药机制为其染色体上PBP2a的mecA基因编码，另外，该类菌也由质粒介导产生大量β－内酰胺酶。治疗葡萄球菌感染时必须先区别系甲氧西林（或苯唑西林）耐药或敏感株，属甲氧西林敏感（MSS）者宜选用苯唑西林等耐酶青霉素类，也可根据药敏选用第一、二代头孢菌素、林可霉素类、氨苄西林／舒巴坦、环丙沙星、氧氟沙星等药物，重症感染时宜用其静脉制剂。如系MRS感染则不宜选用所有β－内酰胺类，即使细菌药敏为敏感菌，临床应用亦不可靠，宜选用万古霉素或去甲万古霉素，也可根据药敏选用替考拉宁、夫西地酸、利福平、磷霉素、复方新诺明（SMZ-TMP）。必要时联合用药，常用者有万古霉素和去甲万古霉素与磷霉素或利福平的联合，也可根据药敏选用氨基糖苷类如阿米卡星、异帕米星、奈替米星等与磷霉素的联合。新药利奈唑烷、链阳性菌素、新氟喹诺酮类等亦在积累临床经验中。值得注意的是，近年来已出现了对糖***类抗生素，如万古霉素呈中度敏感或低度耐药的金葡菌（GISA或VISA），因此，正确合理选用对MRSA具有高效的糖***类抗生素，防止GISA的临行已倍受关注。

        ３、万古霉素耐药肠球菌(VRE)：肠球菌原属链球菌属Ｄ组，随着分子生物学的确良展，现已根据其ＤＮＡ同源性，将粪链球菌、屎链球等１２个种和１个变异种列为肠球菌属，仍属链球菌科，故命名为粪肠球菌、屎肠球菌等。肠球菌属人体内源性寄殖菌，分布于肠道及泌尿生殖道，条件致病。近年来肠球菌呈增多趋势，该菌并成为院内感染的重要病原菌之一，在院内血行感染病原菌中占第３位，在腹膜透析患者并发腹膜炎、复杂性尿路感染、感染性心内膜炎中，肠球菌均为重要的病原菌。

         ４、由于肠球菌属细菌的固有耐药，仅对氨苄西林、青霉素呈中度敏感。然而，自1988年首次报道VRE以来，该类菌的检出呈增长趋势。有报道在肠球菌感染中VRE的检出自1989年的0.3%上升至1997年的15%~25%。国内报道亦可达5%~6%。VRE的出现和增多，更增加了治愈该类菌感染的难度。至今尚缺乏有效而可靠的治疗方案。参考VRE耐药基因表型，对治疗药物选用有一定帮助，如属VanA型者，对万古霉素及替考拉宁均高度耐药，对VanB型者对万古霉素呈不同程度耐药，对替考拉宁呈现敏感，VanC型对万古霉素低度耐药，对替考拉宁呈现敏感，但因VanC型不能转移，并无临床重要性，具有临床意义的VanA、VanB型，尤其前者，治疗甚为困难，可根据药敏选用氨苄西林或青霉素与氨基糖苷类的联合，然而，对于此二型中对青霉素类、氨基糖苷类等呈多重耐药者则缺乏治疗药物。VRE的出现及增多与下列因素有关：万古霉素静脉及口服使用增多、第三代头孢菌素的大量应用、高龄、长时间住院、静脉导管、腹膜透析等的应用。此外，根据来自欧洲的报道，曾在家禽、家畜饲养中添加的生长促进剂—糖***类抗生素阿伏帕星（avoparcin）的使用，是促使VRE增多的原因之一。用以恢复肠道正常菌群的口服液中肠球菌在预处理中也有污染VRE的机会。

         5、β－内酰胺类抗生素耐药革兰阴性杆菌：产β－内酰胺类使β－内酰胺类抗生素失活是革兰阴性杆菌耐药的最常见也是最重要的机制，而青霉素、头孢菌素类β－内酰胺类是临床应用最多的抗生素。20世纪80年以来开发的β－内酰胺酶稳定的β－内酰胺类抗生素如第三代头孢菌素、单环β－内酰胺类等使许多革兰阴性杆菌感染得以控制，然而伴随着上述抗生素的大量广泛应用出现了产超广谱酶（ESBLs）的革兰阴性杆菌，且呈逐年增多趋势；此外，产AmpC酶的革兰阴性杆菌也较前增多，并可在医院内流行。

         产ESBLs菌于1982年首次在临床分离的对头孢他啶呈现耐药的1株产酸克雷伯菌中发现，该株菌产生一种新的β－内酰胺酶TEM，属。此后，产ESBLs菌检出的报道甚多，至20世纪末已在世界范围内流行。ESBLs的检出率在肺炎克雷伯菌中最高，其次为大肠杆菌，在其他肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌中也有发现。ESBLs有质粒介导，可水解具超广谱抗菌的β－内酰胺类，如水解第三代头孢菌素（头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松等）、氨曲南，使上述抗生素活性降低或失活，且携带ESBLs基因的质粒往往同时携带氨基糖苷类、喹诺酮类等的耐药基因，因此，该类菌常呈多重耐药。产ESBLs菌的增多与超广谱抗菌的β－内酰胺类抗生素的应用增多呈平行关系，该类菌的检出率随国家、地区、医院规模、病区、ICU等不同情况而有很大区别，在教学医院的ICU住院者、免疫缺陷者、严重基础疾病患者、接受过侵袭性诊疗操作等医院内感染患者中产ESBLs菌检出率高。近期来自美国纽约的报道，自Brooklyn15所医院分离的肠杆菌科细菌中，44%的肺炎克雷伯菌产ESBLs，值得注意的是其中有6株细菌对碳青霉烯类抗生素的敏感性亦降低，资料也显示，ESBLs菌的存在与头孢菌素类的应用有关。英国报道1997~1998年自ICU分离的克雷伯菌中检出ESBLs者占25%，与1994年的23%相差不大。然而ESBLs产生菌对哌拉西林/三唑巴耐药者自1994年的31%升至63%，且为高耐药水平。来自亚洲许多国家的报道ESBLs产生菌自4.8~70%不等。根据上海地区1999年细菌耐药监测资料，肺炎克雷伯菌对头孢他啶和头孢噻肟的耐药率分别为33%和31%，较1998年的2%和13%明显升高。当前，国内也已注意到ESBLs产生菌的重要临床意义，并开展了研究。

         产BushI组AmpC诱导酶多存在于阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属细菌、弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌等肠杆菌等肠杆菌属细菌中，也可在铜绿假单孢菌中检出。该类菌对头孢西丁等头酶素类、第三代头孢菌素、氨曲南和β－内酰胺酶抑制剂等可呈现耐药，而对第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗等可呈现敏感。也是医院内，尤其是ICU中流行的菌株，由于耐药程度高，且常为多重耐药菌，给感染的治疗带来了困难。产ESBLs革兰阴性杆菌感染的治疗宜选用亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等碳青霉烯类，也可选用β－内酰胺酶抑制剂合剂与β－内酰胺类合剂以及头霉素类。对产AmpC酶者可选用碳青霉烯类，亦可选用第四代头孢菌素，重症感染者需联合氨基糖苷类抗生素。

       当前细菌耐药性的发展几乎遍及临床常见的病菌，也涉及各类常见的抗菌药，而一些抗菌新药面市不久就出现了严重的细菌耐药性问题，因此，细菌耐药性的控制不能完全寄希望于新药的开发，而应采取预防为主的策略。在减缓或防止细菌耐药性发展对策中下列方面值得注意：（1）合理应用各类抗菌药，广谱抗菌药的应用尤其需掌握指征。本文中述及的几种严重的细菌耐药性，无一不与相关的抗菌药过度应用有关。例如近年来第三代头孢菌素的广泛、大量应用导致了在选择性压力下产ESBLs和产AmpC类酶对第三代头孢菌素耐药菌的迅速增多。特别需注意的是目前也以出现了对碳青霉烯类抗生素的耐药菌。（2）合理用药的基础条件是感染病原菌的检出率，才能进行细菌药敏测定，提供临床合理选用抗菌药的依据，然而目前不重视病原检出，盲目用药，无指征联合用药现象普遍，给耐药菌过度生长制造了条件。（3）进行细菌耐药性监测，包括对当前重要的耐药菌的监测，如产ESBLs菌、MRSA、VRE、PRSP等，及时掌握细菌耐药性发展动态，制定相应防治措施。（4）加强医院内感染防治措施的实施，及时控制医院内耐药菌的流行传播。

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