海博微信公众号
海博天猫旗舰店
海博微信公众号
海博天猫旗舰店
消化性溃疡的发病与黏膜局部损伤和保护机制之间平衡失调有关，损伤因素(胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌Hp)增强和保护因素(黏液/HCO3-屏障和黏膜修复)减弱均可引起消化性溃疡。现已公认幽门螺杆菌(Hp)是消化性溃疡(PU)发病的主要因素。据报道，PU患者的Hp阳性率很高，其中胃溃疡(GU)和十二指肠溃疡(DU)阳性率分别高达70%和90%，未根除Hp的溃疡病1～4年复发率为50%～90%，而Hp根除后复发率仅为0～10%。由此可见， PU与Hp明显相关。本文就Hp致PU发病机制及现代治疗的相关问题做些探讨，现介绍如下。
1 Hp致PU的病因和发病机制
Hp是1983年澳大利亚学者首先发现的，是一端有鞭毛的螺旋状菌，来源尚不明，是世界各地最常见的感染性病原菌之一。许多研究表明，Hp有着严重的致病性，感染后能导致胃炎及PU。而这主要取决于能产生黏膜损伤和细胞凋亡的Hp毒力因子和机体的炎症反应。
1.1 毒力因子 Hp菌株可分为3种类型：Ⅰ型含有CagA基因(细胞毒性相关基因)，并表达CagA蛋白和VacA蛋白(空泡细胞毒素蛋白)，具有较强的细胞毒性，在临床上会引起PU，Ⅱ型不含CagA基因，不表达CagA蛋白和VacA蛋白，不产生细胞毒素，毒力较小，感染后只引起慢性浅表性胃炎或无临床症状;中间型：仅单独表达CagA蛋白或者VacA蛋白。Hp释放很多有害于黏膜上皮的毒力因子，例如：磷脂酶A2和C，影响胃黏膜厌水性保护层;它还含有尿素酶，将尿素转变为氨而刺激上皮引起细胞凋亡，并增加上皮细胞对质子的通透性与中和胃酸。Hp含有多种酶：如过氧化酶、金属蛋白酶、乙醇脱氢酶，可引起细胞凋亡;还可粘附于黏膜，减少上皮生长因子，影响黏膜修复力，其粘附部位主要在细胞间紧密连接，可改变细胞骨架及微结构，并使中性的细胞难以吞噬它;细胞毒素存在于细胞外壁，其可使上皮细胞因空泡形成变形、皱缩，最终死亡;VacA作为Hp的主要毒力因子之一，在酸性环境作用下，形成环状六或七聚体，通过靶细胞膜上分子质量为140×1000的特异性受体蛋白酪氨酸磷酸酶结合作用于靶细胞的Na+-K+-ATP酶，使离子蛋白功能紊乱，破坏细胞的正常功能;并进入靶细胞内诱发细胞溶酶体及内质网损伤，造成细胞空泡变形;而还直接损伤胃黏膜，抑制上皮细胞损伤修复，干扰细胞信号传导，引起细胞凋亡。同时VacA还影响H+-K+-ATP酶，进而影响壁细胞的泌酸功能。CagA菌株与pH有密切关系，80%～90%的患者可分离出CagA菌株。CagA和VacA表达有一定的关系，且含有CagA基因菌株能使宿主胃黏膜上皮细胞产生白介素-8(IL-8)，而IL-8是一种强有力的中性粒细胞趋化因子，分泌大量的细胞因子扩大炎性反应，导致上皮细胞损伤。近年研究发现，O型血者胃溃疡的发病高于其他血型1.5～2倍。这是由于其胃黏膜细胞易受到细菌的损害。体外实验表明，引起溃疡的幽门螺杆菌易于攻击表面限定有O型血抗原的细胞，细胞与该型抗原接触以后进入细胞，引起感染和慢性炎症而并发溃疡[1]。
1.2 机体的炎症反应 Hp感染后，Hp与宿主相互作用，介导机体对细菌的免疫反应，而导致IL-6、IL-8等一系列细胞因子表达上调，致多种细胞释放多种细胞因子，尤其是IL-8，而中性粒细胞移入黏膜组织、浸润，亦与IL-8相关;中性粒细胞在吞噬Hp时释放出溶酶体酶及氧自由基，这些细胞因子构成一个复杂的炎性免疫调节网络，并通过旁分泌、内分泌等途径，作用于B淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞，使其在胃黏膜局部增殖、分化、激活，产生特异性和非特异性免疫反应，损伤局部组织。IL-8是一种强有力的中性粒细胞趋化因子，在炎症形成时可引起中性粒细胞趋化和脱颗粒引起黏膜局部炎症，导致PU的发生和发展。感染Hp的患者高毒力菌株血清IL-8的水平高于低毒力菌株及未感染者[2]。
2 现代治疗
对于Hp的根除和PU的治疗，国内外报道甚多。内科有效治疗的发展，现代治疗预后较过去为优。过去单用一种或者两种药物治疗，无论何种组合，根除率低，难以达到临床要求。因为Hp未根除者，77%的患者在1年内PU复发，而Hp根除者复发率仅为1.1%，可见根除治疗的重要性。目前最有效的治疗方案为以胶体铋(BIS)或质子抑制剂(PPI)为基础的三联疗法。其根除Hp率为90%～96%，以BIS+PPI为基础的四联疗法，其根除率达95%以上。现代的治疗方案已使消化性溃疡的死亡率下降至2%，30岁以下患者的死亡率几乎为零，年长的患者死亡主要是并发症，特别是大出血和急性穿孔。
2.1 三联疗法 (1)PPI三联[3]：PPI与两种抗生素组合;抗生素常用的有克拉霉素(CLA)、阿莫西林(AMO)、甲硝唑(MET)、呋喃唑酮(FZ)。刘文忠等[4]采用兰索拉唑30mg，qd;CLA 250mg，bid;FZ 100mg，bid;疗程1周，Hp根除率达90%以上;Lind T等[5]采用奥美拉唑20 mg，bid;CLA 500mg，bid;AMO 1000mg bid，疗程1周，Hp根除率达96%以上;(2)铋三联：BIS与两种抗生素组合，常用的抗生素有MET、AMO、FZ、CLA。刘文忠等学者[4]采用BIS 240mg，bid;CLA 250mg，bid;FZ 100mg，bid;疗程1周;Hp根除率达92.6%以上，有采用BIS 120mg，qid;MET 200mg，qid;AMO 250mg，qid，疗程2周，Hp根除率达86.8%以上[6]。综上所述，可见PPI三联疗法超过BIS三联疗法疗效，国际上倾向于PPI三联疗法为抗Hp的一线方案。
2.2 四联疗法 以上三联疗法还不能达到根治Hp的理想效果时，采用四联疗法，即标准铋三联：BIS+AMO+MET基础上加PPI，可作为二线药物，疗程1周，使Hp平均根除率提高到96.4%[7]。它是目前唯一可能解决MET耐药并使Hp根除率达95%以上的治疗方案。王吉耀[8]及涂立德[9]采用PPI+BIS+CLA+FZ四联疗法来根治Hp感染，亦取得显著疗效。奥美拉唑20mg，bid，CLA 250mg，bid;BIS 150mg，tid;FZ 100mg，tid疗程10天，Hp根除率可达97.92%[9]。患者不良反应轻，依从性好，值得临床进一步试用。
作者：万勇
