幽门螺杆菌感染的药物治疗研究进展

幽门螺杆菌（简称Hp）的发现已有20 年的历史。近20 年来，在胃肠病工作者全面而深入的研究下，Hp已被确认是慢性胃炎和大部分消化性溃疡的重要病因，与胃粘膜相关性淋巴样组织(MALT)恶性淋巴瘤密切相关，与胃癌的关系也越来越受到人们的重视，世界卫生组织已经将Hp列为第一类致癌因子，并明确为胃癌的危险因素［1,2］。正是由于Hp与胃十二指肠疾病的关系如此密切，Hp感染的治疗一直是胃肠病工作者所关注的热门课题，根除Hp能有效治愈溃疡，甚至可作为预防胃癌的工具之一［3～5］。笔者现就Hp感染的治疗现状及药物治疗过程中应注意的几个问题进行综述。

　　1  Hp感染治疗适应证及治疗方案

　　1.1  适应证 

　　Hp感染了世界上超过一半的人群，但大部分感染者并无明显症状，考虑到治疗药物的不良反应、滥用抗生素可能引起的菌株耐药以及经济效益比率，有必要就哪些感染者需要治疗以及如何治疗达成共识。欧洲、北美和亚太地区等均召开过大型共识会议，推荐Hp根除指征及治疗方案基本类似。2000年欧洲Hp研究协作组在1997年原有的Maastricht共识报告基础上提出了新的Maastricht II共识［6］，是目前公认的最具有权威性的准则。它提出了治疗适应证按3个不同层次的处理：①必须治疗；②建议治疗；③不能明确。专家们强调Hp感染治疗的适应证应该与推荐治疗的科学依据相结合，其科学依据分为5个等级：Ⅰ设计完善和适当对照的实验研究；Ⅱ设计完善的队列或病例对照研究，有些缺点或有说服力的间接证据；Ⅲ属于病例报道，有严重缺点，或提示间接证据；Ⅳ临床经验；Ⅴ不足以形成意见的证据。Ⅰ级依据最充分，级别递增则依据逐步减少。Hp根除适应证包括：①消化性溃疡病(Ⅰ级)；②MALＴ淋巴瘤(Ⅱ级)；③萎缩性胃炎(Ⅱ级)；④胃癌术后(Ⅲ级)；⑤胃癌患者一级亲属(Ⅲ级)；⑥个人强烈希望治疗者(Ⅳ级)。但由于不同国家和地区Hp感染的流行情况、临床表现及社会经济状况的差异，还需结合各自的具体情况制订最为合适的诊治指南。我国的Hp科研协作组于1999年海南会议上达成了“Hp若干问题的共识意见”，至今这一共识依然被沿用。关于Hp感染治疗的适应证，专家共识按4个等级处理：①必须治疗：消化性溃疡病、低度恶性MALT淋巴瘤、早期胃癌术后；②支持治疗：胃炎伴明显异常、计划长期使用或正使用NSAIDs、有胃癌家族史；③不支持治疗：预防胃癌为目的、无危险因素的个人希望治疗；④不明确：功能性消化不良、胃肠道外疾病［7］。我国所制定的Hp感染治疗适应证与Maastricht II共识大致相同。但在欧洲共识意见中还提出了相应的治疗指征：①功能性消化不良(FD)；②胃食管反流病(GERD)；③NSAID使用者，这些是否应该纳入治疗的适应证尚存在争论。

　　1.2  治疗方案 

　　理想的Hp根除方案应符合安全、有效(根除率>90%)、简便、经济的标准，目前根除方案很多，根据药物性质的不同可以归纳为两大类：一类为铋制剂联合2种抗生素，另一类为质子泵抑制剂(PPI)或H2受体阻断剂(H2RA)联合2种抗生素［8～10］。抗生素的类型及剂量通常为：克拉霉素500mg/次，每天2次，阿莫西林1000mg/次，每天2次，甲硝唑400mg/次，每天2次，四环素500mg/次，每天4次，呋喃唑酮100mg/次，每天2次［11］；推荐的PPI及标准剂量为奥美拉唑20mg、潘妥拉唑40mg、埃索美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、雷贝拉唑10mg/次，均每天2次。根据药物组合情况，又可分为二联、三联及四联疗法。疗程通常为1～2周［12～14］。其中标准剂量PPI或雷尼替丁枸橼酸铋(RBC)加克拉霉素500mg加阿莫西林1000mg或甲硝唑400mg，每天2次，1～2周，为大多数共识意见推荐的一线治疗方案，当一线治疗失败时启用二线方案即四联疗法［12,13］，通常每天的标准剂量为PPI 2次加胶体铋标准剂量120mg或110mg，每天4次加甲硝唑400mg，每天2次加四环素500mg，每天4次，疗程1周。如四联疗法依然失败则应根据药敏试验调整方案或做其他具体分析。

　　2  Hp的耐药及抗耐药策略

    尽管上述治疗方案已在数年的临床实践中证实有效且可行，但Hp治疗过程中仍存在不少问题，其中最棘手也最需要解决的是不断产生的Hp对抗生素的耐药问题。研究发现，Hp的根除率在复治者比初治者明显下降，同样的治疗方案，随着时间的推移，Hp的根除率逐步降低；部分一线治疗失败的患者，进入二线治疗后仍无法奏效，根本原因是Hp对部分抗生素日益严重的耐药性［13～16］。

    在Hp治疗所用的抗生素中，阿莫西林、四环素的耐药较少，而克拉霉素和甲硝唑的耐药相当普遍。克拉霉素原发耐药国外报道为<5%～40%不等［17,18］；国内因使用时间不长，耐药率较低(4.8%～8%)［19～21］，但目前已有逐步上升之势；Maria等［22］总结并分析了13年的全球性治疗后指出，克拉霉素耐药使含克拉霉素的三联方案的疗效平均下降55%。甲硝唑原发耐药国外报道为25%～50%［23］，我国包括北京、上海、广州等大城市的甲硝唑耐药率基本上都在50%以上［20,21］，尤多见于女性，这可能与甲硝唑的大量使用有关。治疗失败的原因是甲硝唑耐药，因此在Hp根除方案中应考虑尽量避免使用。如何避免耐药菌株的产生将是今后治疗研究的重点之一。我们推荐如下一些可操作的策略。

　　2.1  严格掌握Hp根除适应证 

　　遵从联合用药(三联或四联)、剂量充分(参见共识意见)、疗程足够(至少1周)的原则，避免一线治疗失败。如一种抗生素耐药，可适当增加另一种抗生素的剂量和适当延长疗程(如从7天延至10～14天)。胃肠病专家与基层医生应密切合作，加强基层医生对Hp治疗知识的普及与更新，防止不规范治疗导致的耐药株增加。

　　2.2  定期检测或调查 

　　本地Hp对抗生素的敏感性，尽量避免在治疗方案中使用已耐药的抗生素，有条件的单位治疗前先作MIC试验。我国甲硝唑耐药严重，如必须使用该药，建议采用含铋剂而非PPI的联合方案，因不止一家报道铋剂有部分克服甲硝唑耐药的作用。

　　2.3  使用治疗Hp的新药或非常规药物 

　　如呋喃唑酮、左氧氟沙星、利福布丁等抗生素、微生态制剂、某些中药等，尤其是对一线治疗失败者，此种情况下多数Hp已对该治疗方案所含抗生素-以甲硝唑和克拉霉素居多-产生继发性耐药，这样可供选择的常规药物已经很少。我国学者证实以呋喃唑酮代替甲硝唑是一种理想的根除方案，可以提高因甲硝唑耐药所致的疗效下降［11］；左旋氧氟沙星是一种新型的氟喹喏酮类抗生素，替换常规三联疗法中的克拉霉素Hp根除率达90%，耐药率却明显低于克拉霉素［24］；而一些微生态制剂如双歧三联活菌以及黄连、黄芪、白芍等中药对Hp也有明显的杀伤作用，可作为辅助治疗的选择。

　　2.4  避免耐药菌株产生的几点注意 

　　使用根除Hp方案前1周避免使用PPI制剂，因PPI可使Hp由螺旋状变成球形状，而对抗生素敏感性下降；联合使用繁殖期杀菌剂与快速抑菌剂，最好先用前者，间隔2～3h再用后者，以达到良好抗菌效果；对急性出血致重度贫血、体质虚弱病人，最好在纠正贫血、体质恢复后再根除Hp，效果会好些，继发耐药可延缓出现。

　　3  药物治疗的费用—效果分析［25］

    在Hp治疗过程中，根据所选方案、疗程长短的不同，Hp的根除率从70%～100%不等，而Hp 1个疗程的治疗费用也从几十到千元不等，并非越昂贵的方案治疗效果就越好，选择相对效果最佳、费用最少的治疗方案是医患双方都想达到的理想状态，尤其在我国这样一个不发达国家，农村及县级以下城镇人口占总人口的80%以上，医疗条件普遍简陋、药品匮乏、新药更替缓慢，而Hp感染率明显高于城市人口，选择疗效较好、副作用较小而费用最少的方案有着更广泛的社会意义。

我国学者对广东山区农村Hp阳性十二指肠溃疡患者治疗的费用—疗效分析显示［26］，在OMC(奥美拉唑20mg加克拉霉素500mg加甲硝唑400mg，每天2次，共1周，继而奥美拉唑20mg/次·d-1，连用4周)、BFT(胶态果胶铋200mg加呋喃唑酮200mg加四环素500mg，每天2次，共2周，继而胶态果胶铋100mg，每天2次，连用3周)和RFT(雷尼替丁300mg加呋喃唑酮200mg加四环素500mg，每天2次，共2周，继而雷尼替丁150mg，每天2次，连用3周)三种方案中，每治愈1例溃疡患者，RFT方案比OMC方案省1231.1元，比BFT方案省257.9元；每根除1例Hp感染，RFT方案比OMC方案省1230.1元，比BFT方案省231元；各方案溃疡愈合率和Hp根除率差异无显著性，OMC方案控制症状快、副作用小，但价格昂贵，难以在经济落后地区实行；而BFT方案缓解腹痛时间长、副作用大，且根除1例Hp感染的价钱是RFT的7.3倍；RFT方案治疗效果仍属满意，不良反应也在可接受范围，因此对于农村山区的十二指肠溃疡患者，RFT为首选方案。云南大理地区的研究表明［27］，C组口服枸橼酸铋钾220mg加克拉霉素250mg加替硝唑500mg，每天2次，共7天的方案，与A组口服奥美拉唑20mg加甲硝唑400mg加阿莫西林1000mg，每天2次，共7天及B组口服奥美拉唑20mg加克拉霉素250mg加替硝唑500mg，每天2次，共7天的方案相比，疗效在统计学上差异无显著性，但C组费用最低，大大减低了患者的负担。国外学者［28］对1966年至今的52例Hp溃疡病治疗的相关文献进行了系统的回顾并通过Markov模型对其进行了费用—效果分析，结果显示，Hp根除治疗对减少消化性溃疡复发有合理的费用—效率比，尤其是对1年以上的球部溃疡及2年以上的胃溃疡更提倡Hp的根除治疗。

4  结语        

　　总之，目前在Hp的药物治疗方面已基本形成规范，应严格掌握Hp根除适应证，遵从联合用药、剂量充分、疗程足够的原则，按照安全、有效(根除率>90%)、简便、经济的标准选择治疗方案；密切关注日益增加的Hp耐药问题，一方面在现有条件下尽量合理用药，另一方面加大其耐药机理的研究，寻找更多的替代药物，而这也是最棘手的、有待解决的问题。同时，在我国要考虑到抗Hp治疗的费用—效果比率，选择和完善疗效较好、副作用较小而费用较少的治疗方案，给广大的Hp感染者更行之有效的健康关怀。

作者：彭乃宝 《右江民族医学院学报》

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