卡他莫拉菌的药敏近况及其耐药机制

卡他莫拉菌一直被认为是呼吸道正常寄居菌群，一般不致病。但近年来的研究表明，该菌可导致多种急慢性感染，如儿童慢性鼻窦炎、中耳炎、脑膜炎、心内膜炎和败血症，现已跃居为小儿呼吸道感染的第3 位致病菌。本菌可产生β-内酰胺酶，使其对抗生素的耐药性较强。

 

一、国内药敏研究现状

    目前，卡他莫拉菌的致病性已引起国内学者们的关注，但NCCLS(国际临床实验室标准化委员会) 仍未明确卡他莫拉菌的药敏结果判断标准，所以许多文献所报道的卡他莫拉菌的药敏结果缺乏一致性，其结果相差较大。高传化等[ 1 ]报道，该菌对青霉素、苯唑青霉素、氨苄青霉素的耐药率分别为22. 8 %、14. 9 %和19. 1 %。而何巧洁等[ 2 ] 对大连医学院下呼吸道感染该菌病例的研究结果表明，其对青霉素、苯唑青霉素耐药率达50 %以上。储青[ 3 ]报道该菌对青霉素的耐药率为70 % ，对氨苄青霉素耐药率为29 %。上述结果表明，对卡他莫拉菌感染的治疗，青霉素类抗生素已不能作为首选药物。卡他莫拉菌对第一代头孢类抗生素如头孢唑林、头孢噻吩的耐药率为20 %左右[ 2 ，3 ] ，而对第二代、第三代头孢类抗生素比较敏感[ 2～4 ] 。对于大环内酯类抗生素普遍敏感，如红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素的耐药率分别为6 %、2 %、3 %[ 4 ] ，但也有报道红霉素的耐药率达50 %[ 1 ] 。磺胺类曾作为治疗卡他莫拉菌感染的有效药物，但目前对复方新诺明的疗效有较大分歧，其耐药率为9 %～70 %[ 4 ，5 ] ，其结果有待进一步证实。卡他莫拉菌对喹诺酮类、氨基糖苷类、四环素和氯霉素高度敏感，但个别地区如北京对四环素的耐药率达45 %[ 4 ，5 ] 。

 

二、国外药敏研究现状

    在国外，卡他莫拉菌已成为继肺炎链球菌和嗜血流感杆菌之后的第3 位院外感染的条件致病菌。许多学者致力于卡他莫拉菌的耐药状况研究，其结果的判定多用NCCLS 对流感杆菌的判定标准。

 

1. 青霉素类：由于卡他莫拉菌产β-内酰胺酶率急剧升高，导致其对青霉素类抗生素普遍耐药。Daniel 等[ 6 ] 1997～1998 年对亚洲和欧洲48 个地区的研究结果表明，卡他莫拉菌对阿莫西林的最低抑菌浓度(MIC90 ) 为8mg/ L 。Bandak等[ 7 ]对1998～1999 年15 个国家卡他莫拉菌抗生素的耐药分析中得出，其中阿莫西林MIC90 为4mg/ L 。Fluit 等[ 8 ] 对167 例来源于20 家欧洲医院的卡他莫拉菌研究表明，青霉素耐药率为92 %。青霉素类抗生素已不能做为治疗卡他莫拉菌感染的一线药物，对于β-内酰胺酶阳性的菌株，不管药敏结果是否敏感，均应视为对青霉素、阿莫西林及氨苄西林耐药。

 

2. 头孢类抗生素：目前，国外报道卡他莫拉菌对第三代头孢类抗生素普遍敏感，而对第二代头孢类抗生素均存在不同程度的耐药。Daniel 等[ 6 ]报道头孢呋辛MIC90为2mg / L ，头孢曲松MIC90为0. 5～1. 0mg / L 。Bandak 等[ 7 ] 报道头孢呋辛与前者相同，头孢克洛的MIC90 为1mg/ L 。头孢丙烯MIC90为8mg / L ，氯碳头孢的MIC90为2mg / L 。结果表明头孢丙烯的敏感性很差。在亚洲太平洋地区，Larrson 等[ 9 ] 从南印度收集的卡他莫拉菌的药敏结果表明，其对头孢噻肟比较敏感。尽管头孢类抗生素的MIC 呈上升趋势，但第三代头孢类抗生素对治疗卡他莫拉菌感染目前仍很有效。

 

3. 大环内酯类：Daniel 等[ 6 ] 报道在亚洲和欧洲，阿奇霉素的MIC90为0. 06mg / L ，克拉霉素为0. 12mg / L 。在北美，阿齐霉素、克拉霉素和红霉素的MIC90 分别为0. 12mg/ L 、0. 25mg/ L 、0. 25mg/ L ，其耐药率为0[ 10 ] ，与国内报道相比存在差异。但在西班牙，红霉素的耐药率呈上升趋势[ 11 ] 。

 

4. 喹诺酮类：卡他莫拉菌对喹诺酮类极度敏感。Daniel等[ 6 ]报道左氟沙星对卡他莫拉菌的MIC90 为0. 06mg/ L 。Bandak 等[7] 报道欧洲、南非、拉丁美洲环丙沙星MIC90 为0. 03mg/ L 。另有报道在加拿大，卡他莫拉菌对环丙沙星、左氟沙星的耐药率均≤1 %[12] 。Nightingale[ 13 ] 报道莫氟沙星(BAY1228039) —— 一种新的82甲基2氟喹诺酮类抗生素，对卡他莫拉菌的MIC90为0. 25mg/ L 。

 

5. 其他抗生素：β-内酰胺酶抑制剂对产β-内酰胺酶的菌株有较强活性。Daniel 等[ 6 ]报道在日本、英国、德国、法国和意大利，阿莫西林/ 棒酸对卡他莫拉菌的MIC90 为0. 25mg/L ，在西班牙为0. 5mg/ L 。对氨基糖苷类，在西班牙，17 %分离株对链霉素耐药，对卡那霉素、新生霉素也有耐药株存在[ 11 ] 。Larrson 等[ 9 ]对南印度的报道为卡他莫拉菌对氯霉素和四环素都比较敏感，对TMP/ SMZ 15 %表现为敏感性下降，9 %表现为耐药。在台湾，8. 8 %和14. 4 %的分离株对SMZ及四环素耐药[ 14 ] ，其原因有待进一步研究。

 

三、卡他莫拉菌的耐药机制

    卡他莫拉菌对青霉素类抗生素普遍耐药的原因是β-内酰胺酶中的BRO 内酰胺酶的产生所致。自1977 年首次报道β-内酰胺酶阳性菌株后，β-内酰胺酶阳性率急剧上升。最近文献报道在北美和欧洲，β-内酰胺酶的阳性率高于90 % ，研究中未发现有明显的地区变化[ 15 ] 。在亚洲太平洋地区， β-内酰胺酶的阳性率为68 %[ 9 ] 。在台湾，β-内酰胺酶的阳性率为98. 5 %[ 14 ] 。BRO 内酰胺酶是位于细菌外膜上的一种33kD 的脂蛋白，是由染色体介导的，基因可能位于结合转座子上。目前发现有三种BRO 内酰胺酶，即BRO-1 酶、BRO-2酶和BRO-3 酶。耐药株中约90 %产BRO-1 ，其余10 %产BRO-2 酶， 极个别的菌株产BRO-3 酶[ 5 ] 。国外也有报道BRO-1 酶和BRO-2 酶产生率分别为97. 5 %和2. 5 %[ 16 ] 。与产BRO-2 酶的菌株相比，产BRO-1 酶的菌株具有更高的MIC ，原因在于，BRO-1 的高转录活性可产生更多的BRO-1酶，而BRO-2 酶产酶量的下降是由于卡他莫拉菌β-内酰胺酶基因(bla) 增强子区的21bp 缺失所致[ 17 ] 。有报道对于所有产BRO-2 酶的菌株，阿莫西林的MICs 为1mg/ L ，而大量β-内酰胺酶阳性对阿莫西林MICs 为1mg/ L 的菌株中产BRO-1 酶的菌株占88. 1 %[ 16 ] 。在BRO-1 酶阳性的菌株中也存在许多菌株对阿莫西林敏感，说明产酶与其耐药性并不完全一致，可能还有其他机制存在。另外，有报道8 %青霉素耐药菌株的β-内酰胺酶为阴性，其原因可能是由TEM-1β-内酰胺酶所致[ 11 ] 。

 

    目前，在国内外均有耐四环素菌株的报道。在台湾，卡他莫拉菌对四环素的耐药率为14. 4 %[ 14 ] ， 在北京为45 %[ 5 ] 。有人分析了四株四环素耐药菌株，结果表明在细菌染色体上携带有TetB 基因，该基因不能被转移[ 8 ] 。对同一地区此种菌株的分析结果表明，该种耐药性的传播是由同种菌株的扩散造成的。

 

卡他莫拉菌对氨基糖苷类耐药，据报道是由于耐药菌株可产生氨基糖苷类修饰酶，但对此酶尚需做进一步研究[ 12 ] 。

 

大量卡他莫拉菌耐药菌株的出现与广谱抗生素的广泛应用有关。Thrane 等[ 19 ]对应用抗生素治疗0～5 岁儿童中耳炎的研究发现，经抗生素治疗组与未接受抗生素组相比，前者培养出的卡他莫拉菌β-内酰胺酶阳性率高于后者，尽管其统计学结果无显著意义，但表明了这样一种趋势，即随着广谱抗生素的应用，细菌的β2内酰氨酶阳性率升高。

作者：王　艳　首都医科大学附属北京儿童医院  (邮编100045)《北京医学》

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