常用抗真菌药临床应用

真菌感染可分 浅部感染和深部感染， 者的发生部位在指（趾）甲、皮肤、阴道和口腔等部位，容易观察;后者发生部位以肺、脑等内脏器官和深部组织为主 ［1］ ，不易观察和确诊 近年来，由于广谱抗生素的过度应用，治疗某些疾病，如器官移植，不得不应用免疫抑制剂等原因，致使真菌感染的患者日益增 ，且深部真菌感染已成为 类患者死亡的主要原因。目前，抗真菌药物的特异性不强，毒副作用也相当 ，严酷的现实促使人们去寻找 有效的真菌治疗药物及改善治疗方法。浅部真菌感染容易诊断，治疗效果也好判断，但深部真菌感染则较难诊断，治疗效果也不易判断。深部真菌感染多为继发性感染，患者往往伴有许多其他病，其真菌感染的症状 般多被掩盖，患者生前被诊断为真菌感染的仅占实际患者的很小一部分。可见，对抗真菌药的临床应用现状和治疗对策有所了解是十分必要。

　　1 抗真菌药现状

　　1.1 抗生素类   

　　1.1.1 两性霉素B（amphotericin B） 属多烯类抗深部真菌药，对多 真菌如新性隐球菌、白色念珠菌、组织胞浆菌等均有强大的抑菌作用，在高浓度时有杀菌作用。两性霉素B可抑制真菌细胞膜上麦角固醇的合成，提高真菌细胞膜通透性，进而导致真菌死亡。两性霉素B口服和肌肉注射吸收均困难，故常采用静脉给药。在治疗真菌性脑膜炎时，因两性霉素B较难透过血脑屏障，故小剂量鞘内注射，但需密切观察是否有毒副作用发生［2］。两性霉素B肾毒性发生率高，对循环系统和神经系统也具毒性作用。两性霉素B酯类制剂的肝、肾毒性相对减小［3］ ，但较昂贵的价格也限制了其广泛应用。   

　　1.1.2 制霉菌素（nystatin）也是多烯类抗真菌药，对深部真菌有明显抑制作用，但吸收后毒性大，故主要用于治疗口腔、阴道和皮肤的白色念珠菌感染 ［4］。   

　　1.1.3 灰黄霉素（griseofulvin）主要用于浅表真菌感染的防治，对深部真菌和细菌无效。其抑菌机制为竞争性抑制嘌呤进入DNA分子，通过干扰真菌核酸合成而抑制其正常代谢 ［5］ 。以口服为主，治疗头癣治愈率可达90%。灰黄霉素不良反应以消化系统和神经系统常见。   

　　1.2 咪唑类 该类抗真菌药为人工合成，抗菌谱较广。其抗菌机制与抑制真菌细胞的类固醇和麦角甾醇的生物合成有关，这一作用是通过抑制真菌细胞色素P45014DM-羊毛甾醇-14α-去甲基化酶所介导，而哺乳动物P45014DM与本类药物结合的敏感性则很差［6］ 。   

　　1.2.1 克霉唑（clotrimazole，三苯甲咪唑） 对真菌浅部感染和深部感染均有效，但对深部真菌的疗效不及两性霉素B。口服易吸收，体内分布广，脑脊液中药物可达有效浓度，主要用于治疗各种皮癣、甲癣及耳道、阴道霉菌感染，但对头癣疗效较差。针对深部感染，如隐球菌脑膜炎、肺部真菌感染和真菌性败血症、曲霉菌病 ［7］ 等，疗程较长，用药一般需2周以上。不良反应少见，偶见皮肤过敏。   

　　1.2.2 咪康唑（miconazole，二氯苯咪唑） 对浅、深部真菌感染均有效，治疗皮肤癣菌的效果优于克霉唑和制霉菌素［8］ 。对深部真菌感染，多用作两性霉素B的替代药。口服吸性差，不易透过血脑屏障，T 1/2约24h，故多通过静脉给药治疗深部真菌感染。但需注意静脉给药可致血栓性静脉炎。不良反应主要在静脉给药中发生，以过敏反应为主。

　　1.2.3 酮康唑（ketoconazole）对真菌具有抑菌和杀菌活性。口服制剂易吸收，服药后1～2h即达最大血药浓度，但该药不易透过血脑屏障。临床主要用于治疗浅表真菌感染、慢性黏膜念珠菌病和副球孢子菌病 ［9］ 。由于没有静脉注射剂型，其应用范围受到限制。酮康唑具有肝损害作用，长期应用可导致内分泌功能失衡。   

　　1.2.4 伊曲康唑（itraconazole） 抗菌能力较酮康唑更强。口服制剂吸收迅速，主要在肝脏代谢，代谢产物随尿及胆汁排泄。主要用于各种浅表真菌感染及全身性真菌病如隐球菌脑膜炎等［10］ 。其副作用较酮康唑小。

　　1.2.5 氟康唑（fluconazole）作用强度与伊曲康唑类似 ［11］ 。口服吸收好，服药后0.5～1.5h血药浓度达峰值，大部分经肾以原形排出。氟康唑是水溶性药物，可通过血脑屏障，对真菌性脑膜炎有较好的疗效，主要用于治疗隐球菌病、全身性念球菌病、黏膜念珠菌病、急性或复发性阴道念珠菌病及免疫功能低下者预防真菌感染。不良反应较少，以消化系统症状为主，偶见肝、肾及造血功能异常。

　　1.3 其它类   

　　1.3.1 特比萘芬（terbinafine）属丙烯胺类口服抗真菌药，抗菌谱广，对皮肤癣菌有杀菌作用，对念珠菌有抑菌作用。特比萘芬可选择性抑制真菌膜的角鲨烯环化酶，抑制麦角固醇的合成，使真菌死亡。口服后主要分布于皮肤角质并可长期留存，用于体癣、股癣、手足癣及甲癣病 ［12］ 。不良反应较少，偶见消化道反应、暂时性肝酶升高等。   

　　1.3.2 氟胞嘧啶（flucytosine）口服吸收快且完全，分布广，脑脊液中浓度高 ［13］ 。抑菌机制为其转变为氟尿嘧啶后竞争性抑制胸苷酸合成酶，干扰DNA合成。主要用于治疗念珠菌和隐球菌病，其疗效较两性霉素B稍差，但两药合用时，疗效增加。不良反应以消化系统常见，偶发再生障碍性贫血。   

　　1.3.3 大蒜素（allitride） 为大蒜中挥发性杀菌成分，对多种球菌杆菌、真菌、病毒、原虫有抑菌杀灭作用。深部真菌如隐球菌、白色念珠菌对该药有一定敏感性，临床用于治疗肺部或消化系统的真菌感染［14］。不良反应主要为静脉注射部位疼痛、局部红肿。

　　2 治疗对策    

　　真菌感染的检查手段目前相对较局限 ［15］ ，血培养和无菌组织活检用于真菌感染确诊均有一定的假阴性。对于应用免疫抑制剂、免疫功能下降或缺失，以及经抗细菌治疗而感染症状未消失的患者，应高度怀疑真菌感染的可能，即使临床检查未有阳性结果，也可预防性应用抗真菌药［16］ 。     

　　在用药方案上，有人主张抗真菌药联用。有实验表明，抗真菌药的联合应用不但可加强疗效，减少单种药物剂量，还可减轻药物的毒副作用，氟康唑和氟胞嘧啶联合治疗真菌性脑膜炎即是较成功的例子 ［17］ 。联合用药机制可能与各药作用于真菌细胞不同部位，从而发生协同作用有关。因真菌感染的患者免疫力普遍下降，应用免疫增强剂等辅助治疗者，也取得了一定的疗效。此外，有人发现有些药物可增加抗真菌作用，如双氢克尿噻可提高氟康唑的疗效，西米替丁可提高特比萘芬的疗效，但其具体机制不清。

    

　　3 展望    

　　在与真菌感染的斗争中，人类一直试图找到治疗真菌的特效药。除在原来抗真菌药物化学结构的基础上加减团以获得更好药效外，针对新的作用靶点的药物研制也有一些进展。如棘球白素通过抑制真菌细胞壁的β-葡聚糖的生物合成而具杀菌作用，尼克霉素Z抑制真菌细胞壁上的甲壳质合成酶而起杀菌作用。一些多肽和氨基酸类的抗真菌药物，其机制与其可穿越真菌细胞膜的性质有关，其杀菌活性与其穿刺线粒体膜的行为直接相关 ［18］ 。多肽类杀真菌药还与它们抑制β1，3-葡聚糖（念珠菌细胞壁的重要结构单元）合成有关。在天然产物中寻找抗真菌成分也是目前的研究方向之一，多种矿、植物提取成分有一定的抗真菌作用［19，20］ 。

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