革兰阴性杆菌医院感染现状和治疗对策

【摘要】  目的 探讨常见革兰阴性菌尤其是杆菌引起的医院感染现状 方法 搜集近5年来公开发表的医学文献。结果 引起常见医院感染的细菌分布仍以革兰阴性杆菌 主，分离率在70%～90%之间，而且耐药性严重突出。结论 合理应用抗生素是避免或延缓感染菌株产生耐药的关键。

【关键词】  革兰阴性菌；医院感染；对策

    革兰阴性(G-)杆菌是目 医院感染的主要病原菌，由于新型以及超广谱抗生素的广泛和过度使用，其耐药性的迅速发展已成为临床抗感染治疗的重 难题。近年来，许 文献［1］报道由G-杆菌引起的医院感染严重性突出，常因菌株的多重耐药或交叉耐药导致难治性医院感染，甚至引起医院感染的暴发和流行。因此，掌握G-杆菌医院感染的现状、耐药机制以及治疗对策是当务之急。笔者现综述如下。

    1  革兰阴性杆菌医院感染的现状

    在医院感染中的革兰阴性杆菌主要有：大肠埃希菌（ECO）、肺炎克雷伯菌（KPN）、铜绿假单胞菌（PAE）、阴沟肠杆菌（ECL）等菌株。虽然临床细菌分离率有下降趋势，但分离率还在70%～90%之间，仍是医院感染的最主要因素，因其耐药性在不断升高，给临床治疗造成极大的困难，所以其耐药性日益成为临床上的重要研究课题。据郑晓澜等［2］报道该院（1997～2004年）8年来临床分离的病原菌株 量在不断增加，病原菌的构成比 直以G-杆菌为主占57.78%，与各地报道相近：广州58.2%、上海66.0%、湖南47.98%［3］。发生的感染可以是多部位的，但常以呼吸系统感染最多见，占我国医院感染的第一位［4,5］，在欧美发达国家居第二位［4］。其中医院获得性肺炎就是最常见的类型，国内资料［6,7］报道医院获得性肺炎的病原菌分布呈现以G-杆菌为主的态势，如山东省医院感染监测网，收集2002年和2003年得到数据显示分别为71.39%和63.95%，而且以PAE、ECO、KPN、ECL等居检出菌前五位［3］；重症监护病房肺部感染的病原菌分布G-杆菌占65.6%～77.7%，G+球菌占9.1%～23.1%，真菌占8.7%～14.1%［8］。往往是由于 些G-杆菌产酶，致使感染难治。自1983年德国学者首次报道［9］KPN产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）菌株以来，世界各地陆续发现大量ESBLs阳性菌株，ESBLs主要由质粒介导，通过接合作用在细菌间广泛传播， ECO、KPN是肺结核患者继发的下呼吸道感染主要的产ESBLs菌株，它们很容易引起医院感染的暴发流行，所涉及菌株常多重耐药；引起的呼吸机相关肺炎（VAP），狼疮性肾炎、慢性肺心病等患者继发的呼吸系统感染，使病情加重甚至死亡。近年来，许多文献［10,11］都报道ECL、PAE已成为医院感染常见条件致病菌，也是目前医院感染中的最主要的病原菌之一。对于长期应用免疫抑制剂、肿瘤的放疗和化疗、广谱抗生素的广泛应用等导致患者免疫力低下，大面积烧伤患者极容易遭受这些细菌的侵袭，引起肺部感染、泌尿道感染、手术切口感染、菌血症与败血症等，其中PAE以引起肺部感染最常见，ECL以引起呼吸道感染及败血症为常见；恶性肿瘤患儿化疗后粒细胞减少继发G-杆菌败血症已成为死亡的主要原因之一。妇女人流术及放环术后感染亦以G-杆菌的ECO感染居多。

    1.1  革兰阴性杆菌医院感染持续居高的原因

    1．1．1  随着医疗技术的飞速发展,使各 侵袭操作的机会增加,各种留置静脉导管、留置导尿管、腹腔和脑室内引流装置以及气管插管、气管切开等在临床上的广泛应用，从而造成各种条件致病菌，尤其是革兰阴性杆菌的感染机会增多。

    1．1．2  医院中各种免疫缺陷患者和粒细胞减少的患者增多，感染的主流倾向于医院感染。

    1．1．3  近年来，高效广谱抗菌药物的广泛使用，特别是具有强大抗革兰阴性杆菌广谱抗生素的广泛使用，造成细菌的选择性压力，使常见的G-杆菌的耐药性和耐药菌株型别不断增多，出现多重感染或交叉感染［12］。

    1．2  革兰阴性杆菌耐药的严重性  目前，革兰阴性（G-）杆菌耐药性严重突出。大部分G-杆菌呈多重耐药，耐药率最低为亚胺培南（均值是：10.5%），最高为氨苄西林（均值是：83.3%）［3］。由于β-内酰胺酶介导的耐药性问题，在同一细菌体内可有几种β-内酰胺酶型别同时出现，致使G-杆菌的耐药严重性突出，表现为多重耐药性和交叉耐药性。近5年来，调查发现，呼吸道标本PAE分离率一直居于各类菌的首位， PAE耐亚胺培南菌株，分离率约为8%，因其耐药机制十分复杂，临床不但分离出产ESBLs菌株，还分离出产AmpC酶和金属β-内酰胺酶（简称金属酶）的PAE菌株，对多数常用抗菌药物耐药率不断上升，对亚胺培南耐药率从2002年的0上升到2005年17.8%［13］。已经出现了对亚胺培南和全部第三代头孢菌素及常用抗假单胞菌药物均耐药的多重耐药PAE；产金属酶是其对碳青霉烯类抗生素耐药的重要原因。特别是近期［14］，又发现PAE的“泛耐药” 菌株，除对氨曲南耐药率较低外，对其他抗菌药物耐药十分严重。另外， ECO、KPN临床分离出产ESBLs菌株分离率也逐年增加；ECL产ESBLs和AmpC酶也是其重要的耐药机制。总之，临床分离的G-杆菌耐药形式十分严峻，且出现PAE的“泛耐药” 菌株。尽管目前碳青霉烯类药物对G-杆菌有较强的抗菌活性，但已出现PAE金属酶菌株，对临床抗感染治疗构成了严重威胁。

    2  常见革兰阴性杆菌的耐药机制

    目前认为，临床上G-杆菌产生耐药性的最主要机制是：这些细菌产生了能水解β-内酰胺环的β-内酰胺酶。多重耐药株中以产超 β-内酰胺酶（ESBLs）、AmpC酶和金属酶为常见［14］。其中最受关注的是染色体介导的AmpC酶和质粒介导的ESBLs。目前世界各地已发现可由质粒介导的ESBLs基因型或亚型多达100余种，其中以TEM、SHV和 CTX-M型最常见，呈全球分布［12］ 。近年来，质粒介导的AmpC酶的出现，大大提高了AmpC酶横向传播能力，使医院感染愈加难以控制。这两种酶均可介导对一、二、三代头孢菌素类、广谱青霉素类和单环β-内酰胺类抗生素的耐药。AmpC酶和ESBLs 的区别在于前者可以水解头霉素类，不被克拉维酸等酶抑制剂抑制，但四代头孢菌素类的头孢吡肟对其有较好的治疗效果，而后者则对头霉素类敏感，对头孢吡肟部分耐药，可被酶抑制。AmpC酶和ESBLs可以在同种或异种菌间进行传递，引起医院感染的暴发流行，所以目前检测G-杆菌的耐药性重点在产ESBLs菌株及产AmpC酶菌株上。无论是ESBLs，还是高产AmpC酶或金属酶，虽然酶的性质有差别，但均可使产酶株成为多重耐药菌，对抗感染造成严重障碍。

    2．1  大肠埃希菌（ECO）、肺炎克雷伯菌（KPN）   是产ESBLs的主要菌株，产ESBLs率分别在24.14%～53.0%和28.7%～49.0%之间，ESBLs基因型以CTX-M型为最常见，占84.62%［12,15 ］ 。

    2．2  铜绿假单胞菌（PAE）  关于PAE的耐药机制较复杂，文献报道不少［16］，主要有：产生由染色体或质粒介导的β-内酰胺酶，产生氨基糖苷类纯化酶，DNA螺旋酶改变，DHPS基因改变；其他机制有青霉素结合蛋白改变、核蛋白体改变、胞壁障碍等。这些耐药机制可以单独作用或协同作用，使细菌对抗菌药物产生交叉耐药或多重耐药。对常用抗生素敏感率大多已由70%～90%降至30%～60%，对β-内酰胺类、氨基糖苷类抗菌药物均耐药。该菌临床不但可分离出产ESBLs和产AmpC酶菌株，还可分离出耐亚胺培南/西司他丁产金属酶的PAE菌株，国内报道［13,17］产金属酶菌株占同期分离PAE的0.8%～32.3%。因至今没有NCCLS推荐金属酶测定方法，各文献报道差异较大：在日本的分离率从1992年0.4%到2002年的1.3%，韩国分别是11.4%和14.2%。

    2．3  阴沟肠杆菌（ECL）  是产AmpC酶的主要菌株。报道［10］显示其中17.4%～21.8%单独高产AmpC酶，8.1%～10.7%单独高产ESBLs，3.2%既产ESBLs又高产AmpC酶。

    3  革兰阴性杆菌医院感染的治疗对策

    治疗G-杆菌感染选择用药，取决于是否属产酶菌株，对非产酶菌株如哌拉西林属酰尿类广谱青霉素，对临床常见致病菌有很高的敏感覆盖率［18］，被公认为是最有价值的一类青霉素。但其对产酶菌株不稳定，随着哌拉西林在临床上的广泛使用，细菌产酶率及耐药性逐年升高，其疗效随之下降，若与β-内酰胺酶抑制剂联合则有较好的协同作用。

    对高产AmpC酶的ECL、PAE引起的菌血症、呼吸道感染和尿道感染的治疗，亚胺培南和头孢吡肟有较好的抗菌活性，头孢吡肟对AmpC酶的亲和力低，能快速穿透细菌的外膜屏障与PBP亲和力强，快速杀死产酶菌株，可作为临床经验治疗持续高产AmpC酶菌株所致感染，亦可根据药敏报告选择氟喹诺酮类或联合氨基糖苷类、三代头孢菌素和加酶抑制剂复合制剂耐药。

    对同时产ESBLs和产AmpC酶的菌株，头孢吡肟的抗菌活性低于亚胺培南，但高于哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、环丙沙星和庆大霉素。 

    对单产ESBLs的菌株，亚胺培南的体外抗菌活性最高，其次是头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦有较低的耐药率，而环丙沙星和庆大霉素有较高的耐药率。

    3．1  大肠埃希菌（ECO）、肺炎克雷伯菌（KPN）  除了对亚胺培南、阿米卡星、头孢西丁及β-内酰胺酶抑制剂复合物较敏感外； 对阿克西林/克拉维酸、广谱青霉素、第一～四代头孢菌素和氨曲南的耐药率较高；对其他抗生素敏感率大多由60%～80%降至40%～70%。对氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类抗菌药的多重耐药率高达70%［12］。

    3．2  铜绿假单胞菌（PAE）  是临床上引起各种感染的主要致病菌之一，是医院感染中肺部感染的首要病原菌，在泌尿道感染中居第三位，手术切口感染与菌血症中居第四位。对于治疗该菌的急危重症、多重耐药菌感染，碳青酶烯类抗生素亚胺培南有效，杨日军等报道8mg/ml的浓度可抑制＞98%的致病菌。虽然亚胺培南对产β-内酰胺酶的PAE抗菌活性很强，但它是一种很强的β-内酰胺酶的诱导剂，在治疗中不能与三代头孢菌素合用，以免诱导细菌产生诱导酶［19］，产生 高的抗药率。头孢哌酮/舒巴坦有较高的敏感性，且价格在同等的中高档抗菌药物中属较低范围，可作为临床该菌感染经验用药治疗的合理选择。对阿米卡星敏感；对哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星、洛美沙星部分敏感［17］。

    3．3  阴沟肠杆菌（ECL）  近年来［20］，ECL已成为医院感染常见的条件致病菌。常引起呼吸道、血液、尿路、伤口感染、腹膜炎、脓肿，其中以呼吸道感染和败血症最为常见，其感染率呈逐年上升趋势。对于ECL高产AmpC酶株，可选用耐药率低的头孢吡肟、亚胺培南；对产ESBLs的菌株可选用头孢哌酮/他唑巴坦、亚胺培南；同时产ESBLs和产AmpC酶的菌株呈多重耐药，且交叉耐药，因而应首选亚胺培南作为临床用药。

    总之，亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶和阿米卡星仍是治疗G-杆菌感染的安全高效抗菌药。亚胺培南作为针对G-菌的广谱抗生素目前敏感率尚保持在﹥95%。值得注意的是［21］不同标本分离出的同一种菌株对同一抗菌药物耐药率不同，治疗不同部位该菌株引起的感染，要考虑由于感染部位不同而产生的耐药性以及药物有效浓度的差异，按照药敏结果合理、有效使用抗菌药物。

然而，对于G-杆菌感染的治疗，笔者以为应遵循以下抗菌治疗策略是很重要的：除了送检细菌的同时，还应参考经验治疗选用抗菌药物是合理用药的实用途径，尽早准确确定致病菌，依据药敏结果用药是合理用药的关键，实行优化抗菌治疗策略：（1）降阶梯治疗策略，主张初期选择覆盖所有可能引起感染病原菌的广谱药物实施“猛击”，确保杀灭致病菌，尽早根据药敏结果选用针对性强、尽量窄谱的药物“降阶梯”治疗，“降阶梯治疗策略”有助于避免产生耐药性，并可减少资源使用；（2）轮换用药策略，研究发现抗菌药物的轮换使用有助于消除耐药菌的耐药性，可明显降低与感染相关的病死率及医院感染的发生率；（3）联合抗菌策略， 体化联用不同作用机制的抗菌药物除增加覆盖面、取得协同抗菌效应外，还可缩小突变选择窗，减少细菌耐药性的产生。如用抗假单胞菌的β-内酰胺类与氟喹诺酮类联合治疗PAE，可阻止耐药性的产生［22］。

作者：何志娟《中华医药杂志》

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