人巨细胞病毒致病的进展

近十 年来，对人巨细胞病毒(HCMV)的研究有突破性进展 由于它与多 疾病有关，日益受到重视。该病毒感染的普遍性、致病的复杂性、体内不同寻常的潜伏及再激活方式、常 无症状感染。因此，有价值的诊断技术及治疗尚有待解决， 给人们提出了严峻的挑战。

　　 、HCMV的流行病学

　　HCMV为常见人体感染病毒。在美国，3～10岁儿童每年血清HCMV抗体阳转率为3%～6.2%［1］，在英国，青年人HCMV抗体阳性率为10%～15%，中上阶层成年人中达40%～60%，下层人群中达80%；发展中国家，3岁以下儿童抗体阳性率达80%，成年人群中几乎达100%［2］。HCMV的传播发生于人之间的直接接触和体液传播，多 HCMV感染是在围生期和婴儿期，或在成年期通过性接触。HCMV可通过胎盘，因此可发生先天感染。90%HIV感染者发展成临床症状时会发生HCMV感染。抗病毒药可使AIDS患者HCMV感染的危险性下降50%［3］。器官移植患者最常见的感染是HCMV，发生其感染和疾病主要是通过供体器官传播或受体潜伏的HCMV激活。接受器官移植的HCMV阴性血清患者，HCMV感染为53%～73%。HCMV病在肾、肝、心、心肺移植患者的发生率分别为8%、29%、25%、39%［4］。HCMV肺炎是免疫抑制患者最严重的并发症，免疫抑制是它发展的必要 提［5］。骨髓移植患者发生率最高(17%)，但是否发生于AIDS患者尚有争议。直到十多年前，HCMV脑炎还认为是少见病。然而，自首例从AIDS尸检报道以来，HCMV脑炎在AIDS患者中已常见，1.6%的HIV感染者有HCMV脑炎［6］。

　　二、HCMV的致病机制

　　一旦发生HCMV感染，常终身带毒，免疫功能正常时，感染常无症状，病毒潜伏持续存在。HCMV几乎感染所有器官，在人体的主要潜伏部位尚不清楚，目前看来，血管系统(内皮细胞和平滑肌细胞)可能是其主要的潜伏部位［7］，另外循环淋巴细胞、单核细胞和多形核白细胞、上皮细胞、成纤维细胞都可含潜伏病毒。HCMV病常发生于CD4细胞计数＜0.1×109/L的患者［8］，CD4＜0.05×109/L时，发病率为30%～40%［9］。一旦病毒进入细胞，病毒衣壳粘附于胞膜，病毒基因组与宿主细胞核结合。最近研究显示HCMV感染人体细胞后使花生四烯酸释放，通过环氧合酶(COX)催化产生反应性氧物质(ROS)［10］。另外，HCMV即刻早期(IE)基因产物(IE72和IE84)能转激活COX-2的启动子，进而通过COX而使ROS产生。HCMV通过这两种途径刺激ROS的产生，ROS激活胞浆内非活性状态的核因子kB(NFkB)，后者引起与免疫和炎症反应有关的多种细胞基因、病毒基因的表达。作为COX的抑制剂和ROS的清除剂，阿司匹林和消炎痛可能正是通过这两种机制减少HCMV所致的ROS产生［11］。因此，阿司匹林有望在抗病毒治疗和与HCMV感染有关的动脉粥样硬化的治疗中应用。HCMV感染比它所致疾病 普遍。组织及体液中查到HCMV表示存在感染并不必定致病。免疫功能不成熟或缺陷时，原发性HCMV感染、潜伏病毒重新激活或新HCMV毒株的感染都可引起病毒大量繁殖，导致损伤和疾病。大多数HCMV病是由于潜伏病毒重新激活所至。

　　三、HCMV所致疾病

　　人体内多种组织器官都查到HCMV的存在。正常人急性感染HCMV常发生单核细胞增多症，先天HCMV感染易导致严重后遗症。目前研究发现，HCMV确与多种疾病的发生有关，并不断有HCMV与另外一些疾病相关的报道。

　　(一)免疫低下时的HCMV致病　免疫低下见于AIDS、器官移植、肿瘤放疗和化疗、恶病质等。所致疾病有HCMV视网膜炎、肺炎、脑炎、胃肠道病等。HCMV肺炎致病机制目前尚不清楚。Morris［5］认为肺功能受损和肺结构破坏是肺炎发展的关键，免疫机制使病毒易于导致肺炎并促进其发展，放疗及化疗增加了HCMV肺炎的危险。免疫致病在HCMV肺炎中的作用尚有争议。HCMV肺炎是一 严重的问题，有效处理只有低毒性抗HCMV药成为可能时方有希望。HCMV脑炎患者的多种神经细胞都查到巨细胞和HCMV，脑脊液中可查到其DNA，血清和和脑脊液中查到其抗体。主要病理改变为微神经胶质细胞小结和脑室脑炎。微神经胶质细胞小结主发生于器官移植，脑室脑炎无一例外发生于HIV感染和CD4计数少于100/ml的患者。HIV感染者迅速出现进行性脑功能障碍应想到本病，有非中枢神经系统HCMV感染史更值得怀疑。

　　此外免疫功能低下时，HCMV还可引起肝炎、鼻窦炎、卵巢炎、前列腺炎等。

　　(二)HCMV与血管壁病变　Fabricant在1973年提出疱疹病毒在动脉粥样硬化(AS)形成中发挥作用。1983年他发现用Marek病病毒(一种疱疹病毒)感染正常胆固醇鸡而发生广泛AS。之后人们对HCMV在人及动物血管壁病变中所起作用进行了大量体内外实验研究。许多资料提示HCMV在AS、移植器官AS、动脉狭窄中起了一定作用。1.AS：HCMV使鼠的血管壁脂质沉积增加、脂质代谢紊乱以及白细胞粘附。AS的动脉平滑肌中查到HCMV抗原和DNA，高滴度HCMV抗体与临床AS有关。用聚合酶链反应发现严重的AS病变较轻者HCMV DNA检出率高。尽管HCMV在AS发病机制中的作用不明了，但至少可认为HCMV是AS多种致病因素中的一种。2.动脉狭窄：Epstein等［12］发现血管平滑肌细胞中的HCMV与该细胞中的P53相互作用而干扰P53的抑制功能，狭窄部位的平滑肌细胞表达IE84蛋白，该蛋白与P53相结合而抑制P53的转录活性，HCMV感染的小鼠冠脉损伤时内膜对损伤的反应比无HCMV感染时强。在行冠脉成形术中的研究中，有过HCMV感染更易发生狭窄。且发现血管壁的内皮细胞、平滑肌细胞、氧化型LDL与含有IE基因启动子前体的单核细胞一起培养时，使该启动子活化，而血中单核细胞是HCMV的潜伏部位。3.移植器官AS：有HCMV感染时，移植心脏更易发生AS。HCMV阳性患者移植后5年生存率仅为32.2%，阴性患者则为68.3%；阳性患者因AS而丧失移植器官达68.8%，而阴性患者则为36.8%。心脏移植后一年，31.3%的HCMV阳性患者发生冠状动脉病变，而阴性患者只有8.6%发生。

　　HCMV急性感染期血中可见HCMV感染的内皮细胞，这些细胞经血可达全身各处，潜伏期可在平滑肌细胞查到HCMV基因组。小鼠实验显示，感染HCMV后，正常血管平滑肌无HCMV复制，但当血管受损时，增生的新生内膜平滑肌内可见HCMV复制。尽管HCMV的复制在其致病中尤为重要，但仅有IE基因的流产感染也对疾病发生起作用。人成纤维细胞感染HCMV时释放刺激内皮细胞生长的一组因子，HCMV还增加血小板生长因子(FGF)-BB mRNA、碱性生长因子mRNA、酸性FGF mRNA和表皮生长因子的表达［13］，抑制Hela细胞的程序性细胞死亡。如果这种效应也发生在平滑肌细胞，凋亡的抑制会使HCMV感染的平滑肌细胞积集而发生动脉狭窄和AS。HCMV感染增加血管壁脂质沉着，增加平滑肌细胞摄取氧化型LDL，引起高凝状态。

　　目前还没有充分的证据说明HCMV与动脉狭窄和AS存在因果关系，但大量事实已说明HCMV在动脉狭窄和AS中起了作用，HCMV感染是动脉狭窄和AS的一种危险因素。

　　(三)HCMV与人体肿瘤　血清流行病学和肿瘤组织中HCMV DNA的存在显示了HCMV感染可能与多种人体肿瘤的发生有关。HCMV DNA和RNA以及抗原可在30%～60%的人体肿瘤中查到。HCMV感染在宫颈癌(34.3%)中比在宫颈炎(5.3%)中更常见。人乳头瘤病毒DNA阴性患者中，HCMV感染是宫颈癌的明显危险因素［14］。HCMV与宫颈细胞转化的相关性在鼠动物模型中也得到证实。此外HCMV感染也与血管肉瘤、Kaposi's肉瘤、结肠肿瘤、前列腺腺癌、Wilm's肿瘤以及常发生于儿童的成神经细胞瘤有关。它的感染在某些疾病中还导致类似于肿瘤的表现，如在HCMV结肠炎、肛部病变、胃部病变、直肠病变等。

　　HCMV可转化多种哺乳动物细胞株。Albrecht和Rapp最先显示UV灭活的HCMV能转化仓鼠胚胎成纤维细胞，此外还可转化人胚胎肺细胞、人内皮细胞、猪肝细胞和狗胚胎肾细胞。长期传代后这些转化细胞大多不能查到HCMV抗原和DNA，但肿瘤源性却保持。HCMV含三个多态转化区(mtrⅠ、Ⅱ、Ⅲ)。含mtrⅠ和重组质粒可引起原始Wistar鼠胚胎细胞和NIH3T3细胞转化。mtrⅡ和mtrⅢ能独立诱导啮齿目细胞肿瘤性转化。HCMV不编码任何癌基因，因此它在导致肿瘤时可能是通过干扰细胞特定蛋白表达的调理。IE产物也激活感染细胞，转激活多种同源细胞启动子，包括转激活那些涉及细胞增生、分化酶的表达。HCMV可诱导类似于生长因子的细胞外大分子产生，这些细胞因子可刺激感染细胞本身及周围组织中细胞的生长。HCMV诱导细胞支架和表面受体改变，进而增加癌细胞分散和移动。HCMV还阻碍MHCⅠ类抗原装配而缺乏CD8+T细胞的细胞毒作用。总之，HCMV感染能导致细胞生长率、粘附、移动性、分化及免疫源性的改变，进而可发生肿瘤［15］。

　　然而HCMV与肿瘤间的因果关系尚未确定，HCMV特异成分在长期肿瘤组织亚培养后未能查到，由于HCMV在大多正常人体有潜伏，因而难以解释肿瘤中的HCMV。

　　(四)其它　HCMV还与横断性脊髓炎、多神经根炎［16］、Guillain-Barre综合征、心肌炎、血小板减少症、溶血性贫血、自身免疫性肝炎、各类血细胞减少、继发性硬化性胆管炎、静脉血栓形成、Joubert's综合征、糖尿病、系统性红斑狼疮、肾病综合征、Meniere's病、类风湿关节炎等有关。

　　四、小结

　　HCMV感染在临床致病中正不断得到新认识，越来越多的人体疾病都认为与它的感染有关，因此临床工作者应警惕HCMV所致的临床疾病。作为一种病毒，目前尚缺乏有效的对付措施。人们早已着手疫苗的研究工作，但到目前为止尚无令人满意的结果。抗病毒治疗常用aciclovir、ganciclovir、foscarnet、cidofovir(HCMV RNA抑制)［17］、HCMV免疫球蛋白以及单克隆抗体等［18］，这些也都有待进一步改进。

作者：陈以宽　朱仕钦 

作者单位：400010　重庆医科大学附属第二医院

参考文献

　　 1　Yow MD,White NH,Taber LH,et al.Acquisition of cytomegalovirus infection from birth to 10 years:a longitudinal serologic study.J Pediatr,1987,110:37-42.

　　 2　Wang PS,Evans AS.Prevalance of antibodies to Epstein Barr Virus and cytomegalovirus in sera from a group of children in the People's Repubic of China.J Infect Dis,1986,153:150-152.

　　 3　Spector SA.McKinley GF,Lalezari JP,et al.Oral ganciclovir for the prevention of cytomegalovirus diserse in persons with AIDS.N Engl J Med,1996,334:1491-1497.

　　 4　Patel R,Snydman DR,Rubin RH,et al.Cytomegalovirus prophylaxis in solid organ transplant recipients.Transplantation,1996,61:1279-1289.

　　 5　Morris DJ.Cytomegalovirus pneumonia-a consequence of immunosuppression and pre-existing lung damege rather than immunopathology?Respir Med,1993,87:345-349.

　　 6　Kure K,Liena JF,Lyman WE,et al.Human immunodeficiency virus-1 infection of the nervous system:an autopsy study of 268 adult,pediateic,and fetal brains.Hum Pathol,1991,22:700-710.

　　 7　Melnick JL,Hu C,Burek J,et al.Cytomegalovirust DNA in arterial walls of patients with atherosclerosis.J Med Virol,1994,42:170-174.

　　 8　Lucht E,Brytting M,Bjerregaard L,et al.Shedding of cytomegalovirus and herpesviruses 6,7,and 8 in saliva of human immunodeficieney virus type 1-infected patients and healthy controls.Clin Infect Dis,1998,27:137-141.

　　 9　Walmsley S,O'Rourke K,Mortimer C,et al.Predictive value of cytomegalovirus(CMV) antigenemia and digene hybrid capture DNA assays for CMV disease in human immunodeficiency virus-infected patients.Clin Infect Dis,1998,27:573-581.

　　 10　Shibutani T,Yu ZX,Ferrans VJ,et al.Pertussis toxin sensitive G-proteins as mediators of the signal transduction pathways activated by cytomegalovirus infection of smooth musele cells.J Clin Invest,1997,100:2054-2061.

　　 11　Speir E,Yu ZX，Ferrans VJ,et al.Aspirin attenuates cytomegalovirus infectivity and gene expression mediated by cyclooxygenase-2 in coronary artery smooth muscle cells.Circ Res,1998,83:210-216.

　　 12　Epstein SE,Speir E,Zhou YF,et al.The role of infection in restenosis and atherosclerosis:focus on cytomegalovirus.Lancet,1996,348:S13-S16.

　　 13　Lemsteom KB,Aho PT,Bruggeman CA,et al.Cytomegalovirus infection enhances mRNA expression of platelet-derived growth factor-BB and transforming growth factor-beta 1 in rat aortic allografts:possible mechanism for cytomegalovirus-enhanced graft arteriosclerosis.Arterioscler Thromb,1994,14:2043-2052.

　　 14　Koffa M,Koumantakis E,Ergazaki M,et al.Association of herpesvirus infection with the development of genital cancer.Int J Cancer,1995,63:58-62.

　　 15　Cunatl Jr J,Cinatl J,Vogel JU,et al.Modulatory effects of human cytomegalovirus infection on malignant properties of cancer cells.Interviology,1996,39:259-269.

　　 16　Anders HJ,Goebel FD.Cytomegalovirus polyradiculopathy in patients with AISD.Clin Infect Dis,1998,27:345-352.

　　 17　Studies of ocular complicatons of AIDS Research Group,in collaboration with the AIDS Clinical Trial Group.Parenteral cidofovir for cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS:the HPMPC peripheral cytomegalovirus retinitis trial.A randomized,controlled trial.Ann Inter Med,1997,126:264-274.

　　 18　Birkeland SA,Andersen HK,Gahrn-Hansen B.Prophylaxis against herpes infections in kidney transplant patients with special emphasis on CMV.Scand J Infect Dis,1998,30:221-226.