浅议水针剂配药、灭菌生产工艺设计（1）

浅议水针剂配药、灭菌生产工艺设计

郭维图　丁秀媛

　　水针剂由于药物在水中分散度大吸收快而呈现的作用和疗效显著，又因剂量准、疗效快、品种多、适用广及其在急救中的重要作用，所以近几年来无论产量或品种上都得到迅速的发展。但由于注射剂直接注入组织或血管进行治疗，当溶液中含有不溶性异物或外界侵入微生物及致热性物质时，对患者将导致某种程度的潜在性危险及不良效果，而污染微生物或不溶性异物等主要来自生产过程，如原辅料及水不纯，设备与管件材质和结构不合理或不洁而导致污染，胶塞与水针剂容器及隔离膜的微粒或生产环境空气的尘粒等等。限于篇幅，本文仅从工艺控制与设备、管道及其附件的设计与选择略议。

1　药液配制
　　配制药液所需的原料、辅料、溶剂，应符合“中国药典”或地方药品标准及附加检查基础上的“厂标”及必要的“小试”与预检合格后方可投入大批量生产，以对患者负责的精神来确保产品的质量。因此应该对下列工序和设施给予保证，使“GMP药品生产管理”概念得以完整的体现。
1.1　保证配药工艺用水质量是生产中的重要环节　原辅料中注射用水是水针剂极其重要的原料之一，所以其质量不能掉以轻心。注射用水的质量检查除一般蒸馏水项目外尚须通过热原检查。热原一般指某些能致热的微生物代谢物，而微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反应的最主要因素。注射水含热原是注射剂污染源的主要原因。由于蒸馏器结构欠合理，操作及贮藏容器，放置时间过长等，或输送系统受微生物污染，或过滤器的过滤精度未满足生产要求等等都会产生污染热原。因此对造成注射水受污染的原因有必要进行分析采取相应的对策。如用于针剂配液的注射用水必须以纯水为水源经蒸馏而制备。纯水(去离子水)必须用饮用水为源，经离子交换后制备。其组合方式(离子交换柱与电渗析器)则应视饮用水含盐量而定并以能符合纯水水质要求为原则。由于水质要求高(电阻率≥1MΩ/cm，导电率≤1MΩ/cm，无细菌热原，用蒸馏法能有效地除去水中细菌、热原和其他大部分有机物质。
　　由于注射水(WFI)具有高电阻率，尤其在高温时对设备是一种极为腐蚀性的溶剂。因此，对用于制备、贮存、输送的装置结构材料的选择十分重要，过液零部件表面光洁度也有严格要求。钛在抗腐蚀方面优于其它金属，但价格昂贵，故在权衡其经济效益的情况下，可以使用钛复合钢板。
1.2　配药工艺
1.2.1　原辅料应符合质量标准，严格按配方准确计量　用于配药的原辅料须按药典的质量标准进行校验测出实际含量，注射用水应在12小时内使用，针剂用活性炭须符合标准，按处方规定和配液量计算出各原辅料用量，投料量可按下式计算：
　　　 　　　　　(1)
　　　原料理论用量=实际配液数×成品含量%　　　　　　　　　　　　　(2)
　　　实际配液数=实际灌注数+实际灌装时损耗量　　　　　　　　　　　(3)
1.2.2　药液的配制　其方法可分为浓配与稀配两种，前者一次性地将原料加入部分溶媒中，加热过滤后再加入剩余溶媒精滤，此法适用于质量较差的原料。后者一次性地将原料加入溶媒中配成所需浓度，再行过滤。目前多数药厂不论是水针或输液的配药仍以浓配法为主。在一般配药操作中，对不稳定的药物须加入预先已溶入增稳附加剂的溶媒中，含量较低则应先将药物溶于少量溶媒后再加入大量溶媒中，以防损失或浓度不均。对质量较差的原料则可加入0.02%～1%针剂炭吸附分离杂质。使用时需注意酸碱性，它仅适用于微酸性溶液，在碱性溶液中反而起解吸作用。煮沸仅为提高吸附速度但吸附量则下降，为此，应将液温降至45～50℃静置后过滤效果为佳。
1.3　正确选择过滤介质，逐级提高药液过滤精度以稳定药液质量　药液过滤以提高澄明度与消除热原为主要目的，故过滤须分深层过滤与精过滤两个步骤，深层过滤(即粗滤)主要为除去药液中的微粒或吸附于微粒上的部分细菌热原，以减少精滤中介质阻力，提高滤速和精度及药液的澄明度。精滤则为除去更小的微粒及活的或死的微生物而得到澄明不含微生物的药液，这是确保灌装前药液质量的重要环节，应提醒注意的是，属除菌过滤者应在相应的洁净度条件下进行。
　　药液质量主要包含药物含量、澄明度与热原，因此，配药的工艺流程设计与设备选择十分重要。过滤器的选择，直接关系到药液的质量，通常药液(包括脱炭)过滤是利用离心泵等输送悬浮液所形成的压力作过滤的推动力，压力一般为3～5kgf/cm²，普通离心泵现在已为加工精度较高及结构简单的不锈钢卫生式离心泵取代。决定滤速的主要因素是滤饼两侧的压力差和影响滤液通过，滤饼的阻力。为方便读者选择合适的滤器，就几种过滤过程中适用的粒子范围和常见的几种过滤器的应用范围提供参改。
1.3.1　膜分离技术及其应用　把一薄膜置于溶液中，膜对溶剂或溶质具有选择透过性，即膜或使溶剂通过或使溶质通过，前者称渗透，后者叫渗析。这种利用膜的选择透过性使溶剂与溶质分离的方法，统称为膜分离法。而作为新兴的膜分离技术——反渗透和超过滤，则是近30年来发展起来的。
　　1975年美国已确认反渗透法生产的精制水可用于注射用水。利用膜可截留微粒和热原的特性，现已采用“并合”法，从而获取了优质制剂水。其次可用于除去药液中的热原，如NaCl注射液、5%和10%葡萄注射液、丹参注射液等。逐可广泛用于生物制剂的浓缩与分离和在中药制剂中分离无效成分以提高中药制剂的质量。超滤工艺用于中药提取分离是可行的，比原有的水提醇沉法更节省工时和能原，省去大量乙醇等化学原料，并有更好的质量。
1.3.2　滤棒滤器　①常见的介质有陶质砂滤棒，硅澡土或素瓷滤棒，聚乙烯烧结棒、有色冶金粉末烧结滤棒等。此类过滤器的特点是深层过滤效果好，滤速快，可选择的规格范围较广。陶质砂滤棒孔径8～12μm，5～7μm，3～4μm等，但砂棒脱砂较严重，较强吸附药物及会改变药液pH与吸留较多药液，此外还有易磨损，不耐外力冲击在温度剧变时易炸裂等缺点。②微孔PE、PA烧结滤过滤器。其过滤面积可在1～200m²间选择，其特点是化学性能可耐酸、碱、盐和其它化学溶液，可用压缩空气反吹再生，有一定机械强度、重量轻、不易损坏。PE管可耐80℃，PA管为120℃，微孔孔径由5～12μm多种规格选择。但不耐长时间较高温度，存在易老化问题，故使用寿命和耐冲击都不如金属粉末烧结棒。③JLS型高效过滤器具有高效、节能、安全、可靠的先进性和经济性，广泛应用于抗菌素空气净化(可用作总空气过滤器、分过滤器)，针剂用空气，惰性气体的净化。滤除≤0.5μm微粒效率达到99.999%，能力可在0.1～80m³/min范围内选用。另一种SDA微孔钛滤器，能滤除5μm以上的微粒，具有耐腐蚀、寿命长、耐高温、耐磨损、强度好、无微粒脱落、不吸附主药成分等优点，可用于液体、气体的粗滤，规格有0.07～0.76m²，精度范围5，10，15，30，50μm。以上几种过滤基本上用于配药的粗滤(即深层过滤)上，为减少堵孔导致增加过滤介质的阻力，提高过滤的速度和精度，须根据药液的澄明度、无热原的要求有程序选择不同孔径大小的微膜过滤，以达到上述目的。
1.3.3　微膜过滤器的应用与选择　目前国内应用较多的是醋酸纤维素和硝酸纤维混合膜、尼龙6膜，由于它具有孔径小的特点，所以截留微粒的能力强，又因孔径大小均匀、不泄漏，所以效果好，因无过滤介质迁移故药液澄明度高，不吸附、不影响药液pH值而且热稳定，但有易堵塞等缺点。用于注射剂精过滤者可选用0.45，0.65，0.8μm，用于除菌者可选用0.45μm以下孔径的滤膜。为防止输送系统中带入微粒，故在灌装前应有终端过滤。这可装于管道中的管道过滤器上或柱塞的终端。尤其是管道的终端上应注意管内的压力稳定，高位槽应有一定的液位高度，因此须利用最高与最低液位(两个限位)做离心泵的电气开关，以保持管内压力稳定。
1.4　管道阀门及其连接件的选择须与“GMP”相接轨以防止微生物污染　因为纯水、注射用水的贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，其管道不应有不循环的静止角落，并规定灭菌、清洗周期。因此，对设备的材质、结构和加工精度都应满足上述要求，例如用于配制含氯根的电介质溶液的配制罐，普通不锈钢(即1Cr18Ni9Ti)在含氯根溶液中易产生点腐蚀；而搪玻璃设备则外表面粗糙、笨重、不耐冲、罐易损坏、传热速度低等不足，因此，有的工厂选用复合钛板来加工配药罐，虽其价较普通不锈钢高一倍，但其使用周期却远不止一倍。此外，由于加热和冷却均较搪玻璃为优，有利缩短生产周期和节约能源。为便于清洗和防止微生物污染，要求对设备内壁和焊缝都应抛光。药液的输送是通过管道，输送系统是由泵、阀门、管道及其连接件组成，因此，接触药液的材料必须符合防腐要求，最好采用SUS316L为宜，连接方式应以清洁连接为宜，由具有光洁面层的管道、快速卡箍阀门，快开卡箍连接件及其它管件组成易于清洁和尽量减少微生物生长的卫生输送系统。在这个系统中提倡采用清洁接头，目的是保证连接另件的内径完全对准，这可尽可能减少形成隙间腐蚀或产品污染的机会。此外，安装时应注意选用标准垫片和对准装配，使垫片和管子的内径平齐并准确的位于二套圈处，使其达到既密封又不留液污染之目的，这种高精度要求的管道输送系统及具有不同精度要求的过滤设备，配药装置国内已有福尔公司成套生产与供应。

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