浅议水针剂配药、灭菌生产工艺设计（2）

2　水针剂的无菌保证
　　临床上直接注入机体的药剂必须保证灭菌或无菌。灭菌法为灭菌药剂中最主要的操作步骤之一，不但要达到灭菌目的，更重要的是要保证药物的稳定性及有效性。为了使所生产的产品达到无菌，所以在药物的配制、灌装中使用不同孔径的过滤介质滤除几乎全部活或死的微生物，仅有微量可溶性代谢物残留。但由于生产环境是避菌的，并非无菌，而且由于人的活动，空气洁净等级上的差异或过液系统可能灭菌、清洗不彻底，有可能带入新的微生物污染，因此必须进行灭菌。灭菌是注射剂生产的重要环节，无菌是注射剂的重要质量指标，对于水针剂(含输液)灭菌通常采用湿热灭菌法，因为细菌在湿热下，菌体吸收水分，蛋白质较易凝固，湿热的穿透力比干热大，又因水蒸汽与物品接触而凝结成水释放潜热，加速细菌死亡。根据这一特点和规律，引出测定计算D、Z、F、F₀值及F₀值与D值的关系来验证灭菌的效果。目前这一方法已被应用。
　　我国灭菌大多数采用流通蒸汽灭菌法，如大输液灭菌温度121℃，保持10分会降温回至50℃左右整个周期30分钟。因为一般细菌芽胞经100℃几个小时的流通蒸汽或高压蒸汽121℃维持30分钟方可杀死，此外，灭菌温度也仅示柜内，并非灭菌物的实际温度。由此可见，我国的传统通流式灭菌柜及规定仍有一定的不足，其可靠性仍值得怀疑。为检验灭菌效果、美国采用罐内灭菌前在适当位置放数张测温试纸，以分辩是否已灭菌。

3　目前，国内、国外都出现的新型灭菌设备
3.1　国产新型蒸汽热压灭菌设备
　　(1)卧式圆筒形灭菌罐。体积大2400瓶/批，材质为不锈钢复合板，加热6kgf/cm²，保温为3kgf/cm²，蒸汽采用冷水混合喷淋，故升温快，冷却快，选用R型热水泵和2台列管热交换器(并、串联)操作，配有自控系统，罐内分布12个测温点并附样瓶测温，仪表及程控器集中于控制台。冷后即可灯检，以减少存放面积。对于用于安瓿药液灭菌者，现有一种预真空检漏灭菌柜。
　　(2)XGI.P、JWDN12B型预真空压力蒸汽灭菌柜。其特点是其工作效率可相当于4台通流式同容积的灭菌柜，灭菌有效率达100%，可用电脑控制能自动记录时间、温度、压力，并可用于检漏的脉动真空法。
　　(3)XGIK型快速冷却灭菌器。容量大(1000瓶/批)电脑控制灭菌参数，柜内快速冷却避免冷爆。
　　(4)YXQ.GY-3型快速冷却消毒器。容量大(1200瓶/批)，柜门为移动式电动双门有安全自保自锁装置，清毒室内设有可移动测温探头2只，可准确测定被灭菌物内温提供计算F₀值的参数，采用全自动三档程序控制自动完成真空-升温-灭菌-冷却等全过程。
3.2　国外灭菌设备的现状　国外用于湿热灭菌设备一个共同特点是容量大，整个过程全部用电子计算机进行程序控制，并有监测记录装置，普遍以测灭菌物内温为依据，以符合GMP要求的不锈钢材料来制造设备，采用水冷或风冷进行快速冷却。
　　(1)杭州民生药厂引进瑞典GETING灭菌柜，能力500ml规格4000余瓶/批，具有6个程序控制的微机处理器和打印机直接打出灭菌过程中的参数及F₀值，符合GMP要求。要求汽压>4bar(升温)灭菌稳定3bar，冷却水压力2.58bar，压缩空气6bar，用去离子水作为加热冷却循环介质，均采用喷淋方式。出瓶温度45～50℃，5-HMF吸收度显著下降。
　　(2)北京药厂引进意大利AUTOCLAYEFOW5-2861型灭菌柜，其工作原理及过程与GETING基本相同，其不同点为出瓶温度为常温，F₀值计算可单独进行，当达到预定F₀时，消毒结束自动进行降温冷却，并打出各阶段的F₀值及累计数。
　　(3)美国麦高药厂采用能力(500cc)8000瓶/批的大型D1.89M，L10.7M的卧式灭菌器，采用罐内、瓶内测温、试纸等灭菌质量监控手段，灭菌主要以高压蒸汽加压灭菌方式及去离子水经热交换降温冷却降至室温。整个过程为电子计算机程序控制。
　　(4)西德(1974)采用隧道式灭菌设备，其特点是采用内外壁结构，层间用作蒸汽与空气混合、循环流通，加热介质为此混合气体，冷却介质为水气混合。灭菌温度一般为120℃、压力为3.56kgf/cm²，加热时间20～25分钟，冷却40分钟、终温35℃，另一不同点是需测内室及瓶内压力，瓶内外压差<0.2kgf/cm²，内室及中间室的测温可在±0.3℃范围内波动。也同样测瓶内温与室内温。瓶侧气流速度约为15m/s。同样也采用电脑控制，自动记录温度、压力等参数。
　　(5)美国还有一种水封式连续灭菌塔，此设备高18.3m矩形状，塔内隔为热水封预热区、蒸汽灭菌区(105～130℃)、水封冷却区和最后喷淋冷却区，整个过程由输送链连续进行，塔内压力由夹水层水位差来维持，水位高低与灭菌区所需的汽压温度有关。
　　(6)华瑞公司引进的奥地利AG公司生产的HDRR090020/12型回转式输液灭菌机。此机尤其适用于热不稳定产品，灭菌时均衡地作回转动，设备配有Y1000型计算机，可进行程序控制，计算F₀值及其它参数的数字显示，打印和贮存参数(为t、P、F₀、Z、日期、批号、灭菌时间、旋转次数、产品名称、操作者等)。灭菌冷却用喷射泵循环去离子水，逐渐冷却。
　　综上所述，为深入实施《GMP》，促进水针剂药品质量的进一步提高，在加强技术管理的同时，应从硬件入手，改进工艺、更新设备、合理布局、优化厂房结构，正确选用内装修材料，从节能观点出发确定合理的空调净化级别与换气次数。总之，“GMP”是个完整的概念，它涉到厂房、设备、人员、生产管理方面的问题，但其中心是防止混药及交叉污染，保证药品的质量，为人民的预防疾病、恢复患者的身体健康服务。

(原载《医药工程设计》1995年第3期)