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细菌感染的治疗(一)



录入时间:2011-10-11 11:48:52 来源:互联网

    1941年青霉素投入临床使用,细菌感染性疾病的治疗从此进入抗生素时代。到了20世纪80年代,越来越多的细菌对抗生素产生耐药性,抗菌治疗面临严重问题。了解抗菌药物的杀菌机制和细菌耐药性的产生机制,有助于正确地使用抗菌药物和指导开发新型抗菌药物,控制细菌耐药性的产生和扩散。

一、抗菌药物杀菌机制

    临床应用的抗菌药物包括抗生素(antibiotic)和化学合成抗菌药物。抗生素是某些微生物在代谢过程中产生的一类抗菌物质,极微量即能选择性地抑制或杀死某些病原微生物。抗生素大多由放线菌和丝状真菌产生。在抗生素母核中加入不同侧链或通过母核结构改造而获得的为半合成抗生素,完全化学合成的为化学合成抗菌药物。

(一)阻碍细胞壁的形成

    肽聚糖是细菌细胞壁的主要组份。许多抗菌药物能干扰肽聚糖的合成,使细菌不能合成完整的细胞壁,可导致细菌死亡。其中糖肽类抗生素,如万古霉素(vancomycin)和替考拉宁(teicoplanin),可与UDP-胞壁酰五肽末端的D-Ala-D-Ala结合,形成复合物,可能抑制肽聚糖链延伸或肽链交联;β-内酰胺类抗生素能与细菌竞争性抑制参与肽聚糖合成所需的转肽酶和羧肽酶等,抑制四肽侧链上D-Ala与五肽交联桥之间的联结或侧链直接相连。被β-内酰胺类抑制的酶具有与青霉素结合的能力,故称之为青霉素结合蛋白。

    β-内酰胺类抗生素含有一个β-内酰胺环,主要种类有:①青霉素类:如青霉素G(penicillin G)、甲氧西林(methicillin)、氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、哌拉西林(piperacillin)等;②头孢菌素类:包括第一代如头孢拉定(cefradine)、第二代如头孢克洛(cefaclor)、第三代如头孢他啶(ceftazidime)、头孢曲松(ceftriaxone)和第四代如头孢匹罗(cefpirome)头孢菌素;③单环β-内酰胺类:如氨曲南(aztreonam);④碳青霉烯类:如亚胺培南(imipenem)、比阿培南(biapenem);⑤头霉素:如头孢西丁(cefoxitin)、头孢美唑(cefmetazol)。

(二)抑制蛋白质的合成

    细菌核糖体由50S和30S亚基组成,许多抗菌药物能干扰细菌核糖体的功能,抑制蛋白质合成,使细菌丧失生长繁殖的物质基础,导致细菌死亡。主要种类有:①氨基糖苷类:如链霉素(streptomycin)、庆大霉素(gentamicin)、妥布霉素(tobramycin)、阿米卡星(amikacin)、地贝卡星(dibekacin)等,其杀菌机制主要是与核糖体30S亚基不可逆地结合,将已接上的甲酰蛋氨酰-tRNA解离,抑制蛋白质合成起始过程;亦可阻止核糖体与释放因子结合,阻断蛋白质的释放;②四环素类:如四环素(tetracycline)、多西环素(doxycycline)、替加环素(tigecycline),可特异性地与核糖体30S亚基A位结合,影响蛋白质合成初始阶段和释放;③大环内酯类:如红霉素(erythromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、克拉霉素(clarithromycin)、阿齐霉素(azithromycin),可与核糖体50S亚基结合,阻断转肽作用和mRNA位移,故而抑制蛋白质合成;④林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin):抗菌机制与大环内酯类相似;⑤氯霉素(chloramphenicol):可与核糖体50S亚基结合,使肽链延伸受阻。

(三)抑制核酸的合成

    主要药物有:①喹诺酮类:如诺氟沙星(norfloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)等,通过与DNA解旋酶-DNA复合体相结合,抑制DNA的断裂-重接循环,干扰DNA双螺旋形成,阻碍遗传信息的复制,发挥杀菌作用;②利福霉素类:如利福平(rifampicin)、利福布丁(rifabutin)等,可与细菌的DNA依赖性RNA多聚酶β亚单位结合,抑制mRNA的合成;③磺胺类药物:如磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole,SMZ),通过阻断核苷酸前体物质四氢叶酸的合成,抑制核酸的合成;④硝基咪唑类:如甲硝唑(metronidazole),产生中介化合物,引起DNA链断裂,干扰DNA复制。

(四)影响细胞膜的功能

    细菌细胞膜具有选择性屏障作用,并具有多种酶系统,参与生化代谢过程。多粘菌素(ploymycin)作用于革兰阴性杆菌的磷脂,使细胞膜受损,细胞浆内容物漏出,引起细菌死亡。

 

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