细菌的耐药性与监测

    人类通过不断的研制出新的抗菌药物来对付细菌日益广泛复杂的耐药性，但伴随着一种新的抗菌药物的临床应用随之而来就是细菌耐药性的产生，因此对细菌耐药性的监测便成为临床微生物学中的一项重要工作，近些年来细菌的耐药性更趋复杂，新的问题不断出现，特别是下述的几个问题。
　　1.耐青霉素肺炎链球菌(penicillin resistant pneumococcci, PRP)：多年来人们一直认为肺炎链球菌对青霉素具有高度的敏感性并把青霉素用作治疗肺炎链球菌感染的首选药物，但随着时间的推移，事实使得人们不得不改变这一传统概念。1965年在美国波士顿首先报道了耐青霉素肺炎链球菌的出现。1967年澳大利亚相继报道耐青霉素肺炎链球菌。美国疾病控制中心对1974年～1987年对耐青霉素肺炎链球菌调查结果表明PRP低于1%，同时对红霉素和SME/TMP有将近10%的耐药率。1994年～1996年的调查结果显示PRP上升到10%，同时对红霉素的耐药率稳定在10%左右，而对SME/TMP的耐药率上升到18.2%。在某些国家PRP的比例更高，如南非为48%，匈牙利为58%(1988年～1989年)，韩国为70%。PRP的发展速度亦是很快的，如西班牙从1979年到1989年由6%增加到44%，目前我国尚缺少完整的统计资料。
　　2.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcous aureus, MRSA或oxacillin resistant staphylococcous aureus, ORSA)：MRSA由于其异质性以及多重耐药性近年来普遍引起人们的广泛重视。MRSA在有些国家出现较低，如丹麦为0.1%，瑞典为0.3%，而在某些国家则出现较高，如法国为33.6%，在美国低于200张床位的医院中MRSA为15%，在高于500张床位的医院中则在38%以上。MRSA发展亦是很快的，如在美国1975年MRSA为2.4%而在1991年增加到29%。在我国由于在使用方法判断结果的标准掌握上存在着差异，各地报道数据相差很大，有的地区MRSA在20%以下，而有的医院报道在70%以上。我院应用PFGE(pulsed fieled gell eletropturisis, PFGE)检测MRSA为52.4%。MRSA由于其多重耐药性而给临床治疗带来了很大困难，特别是MRSA引起的医院感染更成为一个严峻的问题［2，3］。
　　3.耐万古霉素的肠球菌(vancomycin resistant enterococcc: VRE)［4，5］：引起感染性疾病的肠球菌主要包括粪肠球菌、屎肠球菌、鸟肠球菌、孤立肠球菌，近年来又增加了鸡肠球菌、绵子糖肠球菌和卡氏肠球菌。肠球菌的耐药性在70年代是表现在对氨基糖甙类药物的耐药，如庆大霉素、链霉素等。80年代则相继出现对β-内酰胺类药物以及糖肽类药物的耐药，如万古霉素和Teicoplanin等，90年代则表现为多重耐药性［5］。对万古霉素的耐药由于其发展迅速一直得到人们的关注，在美国从1989年到1993年从普通病房患者分离的VRE由不到1%而增加到2%以上，而从ICU患者分离到的VRE却从1%增加到13%，1998年5月Mohammed报道了328株耐万古霉素屎肠球菌，其MIC为8～1 024 μg/ml。肠球菌对万古霉素的耐药是由于存在耐药基因VanA和VanB或VanC。VanA的存在表现为万古霉素的高度耐药(MIC≥64 μg/ml)和对Teicoplanin的低度耐药(MIC≥16 μg/ml)，VanB的存在则表现为对万古霉素的低度到高度的耐药(MIC为16～512 μg/ml)而对Teicoplanin是敏感的。VanC则表现为Vancomycin的低水平耐药(MIC为2～32 μg/ml)和对Teicoplanin的敏感。VRE的产生受多种因素的影响，包括和使用抗菌药物有关的因素及其他因素，前者包括使用万古霉素、先锋他啶、氨基糖甙类药物、三代头孢菌素以及治疗厌氧菌感染的药物，后者主要有长期住院，严重疾病、白细胞减少、血液病、骨髓移植以及和VRE携带者密切接触等。
　　4.耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vancomycin resistant staptytococous aureus, VRSA)：VRE出现后人们一直在担心VRSA的出现有朝一日会成为现实，人们的担心不是没有理由的，试验证明VRE可以把万古霉素耐药基因传播给金黄色葡萄球菌，动物试验亦证明VRE可以把万古霉素耐药基因传递给金黄色葡萄球菌。1996年5月第一株VRSA从日本一名4个月婴儿心外科手术伤口脓液中分离出来，这株名为Mu50的VRSA表现为对万古霉素的低度耐药(MIC为8 μg/ml)，分子生物学研究证实这株VRSA不存在VanA或VanB，检测其耐药机制可能和细胞壁有关。此后在美国、美国等国家和地区分离出VRSA，目前世界上已分离出7株，但实验室研究证实亦不存在VanA或VanB，而可能有其独特的耐药机制。VRSA的出现给临床治疗带来了新的难题，同时更复杂的耐药机理亦等待着人们去揭示。
　　如何防止VRSA的传播，这一严峻的问题更需要我们去解决。Rechard Wenzel教授为此采取了许多措施，其处理原则是把VRSA的感染甚或定植者作为烈性传染病患者进行隔离治疗，对VRSA的处理则是采取一系列措施就地控制，就地消灭而不使其传播开来。
　　5.耐多种药物的结核分枝杆菌(multidrug resistant mycotacterium tuberculosis MDR-TB)；MDR-TB是指对两种或两种以上的抗结核药物耐药的结核分枝杆菌。80年代初结核分枝杆菌迅速抬头，近年来MDR-TB对免疫功能低下患者更构成了威胁。如同时感染HIV和MDR-TB者其活存时间缩短，其活存时间中位数仅为2.1个月，而单纯感染MDR-TB者，其活存时间为14.6个月。
　　近年来由MDR-TB导致的医院感染的暴发流行频率亦趋于频繁。
　　6.念珠菌：近年来念珠菌感染逐渐增多，特别是在引起医院感染病原菌中占据重要地位。外伤、烧伤、营养不良、器官移植、糖尿病、肾功能衰竭、血液病、粒细胞减少症，以及长期大量应用抗菌药物治疗的患者更易出现念珠菌感染。念珠菌菌血症通常波动在5%～6%，而念珠菌菌血症患者死亡率在25%～57%(平均为38%)因此念珠菌感染早期诊断以及及时治疗应成为一项极为迫切的任务。
　　7.超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum β-lactamases ESBLs)：由细菌产生的β-内酰胺酶介导的耐药基因发生突变后可以产生新的β-内酰胺酶，它除了可以水解原有的β-内酰胺类药物以外，还可以水解超广谱头孢菌素，如头孢三嗪、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢他啶等，因此称之为超广谱β-内酰胺酶。此外ESBLs的耐药基因编码经常与其他的耐药基因联结而使耐药性更加复杂，例如和氨基糖甙类及磺胺类药物的耐药基因联结而同时出现对氨基糖类及磺胺类药物的耐药(multiply resistant)。ESBLs的产生使治疗更加困难，使得抗菌药物的选择范围更窄，如目前多选用泰能用来治疗。产生ESBLs的细菌多为肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、产酸克雷伯杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌、莫根杆菌等。

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