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人体肠道内存在数量庞大、结构复杂的正常菌群，肠壁中存在数量众多的淋巴细胞，机体通过肠道黏膜与肠道中微生物相互作用，这些微生物包括定植于肠道中的以及机体摄入的。机体以肠黏膜为界，两者相互作用，相互制约，处于动态平衡状态。正常肠道菌群在促进免疫系统发育，维持正常免疫功能，协同拮抗病原菌入侵方面发挥重要作用。
大量科学研究表明，摄入活的微生物对机体有潜在益处，这些活的微生物被称为“益生菌”。益生菌通过调整肠道菌群的构成，改善其“微生态平衡”对机体产生益处,尤其是通过修饰肠道相关淋巴组织 GALT 的免疫应答。益生菌是指那些通过食物摄入且无致病性 ,并通过各种机制对宿主产生益处的微生物。“益生菌 ”逐渐被定义为“生命所需 ”。益生菌一般包括乳酸杆菌和双歧杆菌 ,后者为母乳喂养儿肠道定植菌的优势菌种。本章节主要阐述肠
道正常菌群、免疫和益生菌间关系 ,目的在于明确益生菌的作用机制。
1 新生儿肠道正常菌群的定植及构成
生命早期肠道菌群源于环境中微生物 ,新生儿出生前肠腔内是无菌的 ,细菌定植和定植菌种类型受诸多因素影响 ,如分娩方式（阴道分娩或剖宫产）、母亲饮食（益生菌的应用）、婴儿喂养方式（人工喂养或母乳喂养）等。新生儿肠道菌群在生后最初几周内变化很大 ,数月后菌群结构稳定 ,2岁时菌群结构接近成人模式。双歧杆菌是生后 1周婴儿肠道优势菌,构成母乳喂养儿肠道菌群的 60% ～90%,而配方奶喂养儿和成人双歧杆菌数量较少 ,类杆菌是优势菌 ,乳酸杆菌、葡萄球菌、肠球菌、链球菌和梭菌属数量较少。
2 肠道正常菌群对免疫系统发育的影响
肠道正常菌群对肠道黏膜屏障功能和肠道成熟有着重要影响 ,而且是人体最大淋巴组织和肠相关淋巴组织发育所必需的。动物实验研究表明最初定植新生儿肠道的细菌能够调整宿主肠道上皮细胞的基因表达 ,导致肠道微生态环境发生改变 ,影响随后菌群的定植。肠道最初定植菌对于刺激免疫正常发育至关重要 ,若生命早期缺乏微生物刺激或不足可导致肠道屏障功能障碍、炎症应答减少、IgA应答障碍和口服耐受缺陷。在无菌环境中生存的小鼠不能产生口服耐受 ,没有持久的 Th2免疫应答。对于新生儿 ,免疫紊乱可以通过重建肠道微生物群而得到校正 ,对新生儿微生态学研究表明生命早期暴露于微生物环境以及健康的肠道菌群可刺激小儿免疫的正常发育。
3 肠道原籍菌、病原菌与肠道免疫系统的相互作用
肠腔内细菌与肠上皮细胞、免疫细胞存在着持久的相互作用 ,这对于维持免疫内稳态十分重要。肠上皮细胞和树突状细胞代表黏膜免疫是接触原籍菌和病原菌的首批细胞 ,在调控免疫应答方面发挥重要作用 ,对原籍菌产生耐受 ,对病原菌产生免疫应答。对于肠道微生态环境中的益生菌 ,肠上皮细胞和肠相关淋巴组织中的树突状细胞受模式识别受体（PRRs）调控 ,这些模式识别受体是识别病原体的特殊保守分子模式 ,这种模式识别受体对于致病微生物不是惟一的 ,同时识别原籍菌、病原菌和病毒。因此树突状细胞在免疫应答或免疫耐受的调节方面发挥重要作用。原籍菌和树突状细胞的相互作用引起抗炎反应或致耐受的免疫应答 ,而病原菌则诱导激活免疫应答。
4 益生菌对免疫应答的效应
某些益生菌通过直接调整免疫应答、加强肠上皮屏障功能、抑制病原体生长来协助维护肠道免疫的肠内稳定状态。益生菌像原籍菌那样 ,通过与上皮细胞和树突状细胞相互作用影响天然免疫和获得性免疫应答 ,益生菌对免疫应答的效应表现为免疫调节而不是免疫活化。动物和人体实验研究显示益生菌可重点调节树突状细胞和调节性 T细胞的活性 ,而不是调节辅助性 T细胞应答本身。
5 益生菌对肠上皮细胞的效应
通过幼鼠模型研究了肠道屏障完整性和免疫应答的关系,鼠李糖乳杆菌 GG可以逆转因牛奶而引起的肠道高渗透状态,益生菌可能通过与 Toll样受体 2相互作用来调节上皮屏障功能。益生菌通过调节上皮细胞信号转导途径以及细胞因子的产生,抑制全身性炎症应答。肠道其他细菌通过抑制转录因子 NF2κB途径对肠道上皮细胞产生免疫抑制性效应。
6 益生菌对树突状细胞的效应
树突状细胞在调节性 T细胞、Th1或 Th2方向发展方面发挥重要作用 ,益生菌可能通过上述机制以菌种和菌株依赖方式调节免疫应答。益生菌存在菌株个体差别地调节 IL210和 IL212的产生以及树突状细胞共刺激和成熟标记的表达。双歧杆菌菌株通过骨髓来源树突状细胞和浆细胞来源树突状细胞显著地增加 IL210产生;乳酸杆菌对于 IL210产生减量调节或无影响。双歧杆菌菌株也下调 CD80 和CD40。而乳酸杆菌某些菌株通过未成熟树突状细胞上调共刺激分子、减少促炎细胞因子,诱导调节性
细胞和免疫耐受。
7 益生菌在获得性免疫应答中的效应
益生菌对辅助性 T细胞和调节性 T细胞的效应具有菌种特异性 ,乳酸杆菌的某些菌种刺激 Th1细胞因子产生 ,而其他菌种增强 Th2应答或诱导混合 Th1/Th2应答。肠道双歧杆菌诱导的细胞因子模式具有菌株特异性 ,不同双歧杆菌菌株可以诱导不同的甚至相对的免疫应答。牛乳过敏和湿疹婴儿给予鼠李糖乳杆菌 GG治疗后 ,外周血单核细胞产生 INF2 增加 ,含鼠李糖乳杆菌 GG的 4种益生菌混合物对 INF2 没有影响 ,而是增加 IL24的产生。
在自身免疫性关节炎模型中 ,某些益生菌可以抑制Th1应答产生有益效应 ,而其他益生菌菌株通过诱导 Th1细胞因子应答使疾病恶化。益生菌针对口服疫苗表现出增强 IgA免疫应答效应 ,给生后 6个月的婴儿益生菌混合物 ,针对 B型流感嗜血杆菌菌苗表现出增强 IgG应答效应。一些益生菌如乳糖双歧β杆菌可以抑制体内 TGF2 产生 ,研究结果表明益生菌对天然免疫应答和获得性免疫应答产生不同效应 ,尤其是与树突状细胞的相互作用可能是益生菌对免疫应答的重要效应。树突状细胞可受益生菌调节 ,诱导调节性 T细胞应答 /耐受应答或辅助性 T细胞免疫应答。为临床应用选择益生菌应该考虑对免疫应答的特异效应 ,重视临床试验特异的靶向功能和靶向人群的重要性。
8 益生菌的呈递作用
益生菌有益效应依赖于以活菌的形式摄入。细菌必须在宿主消化过程中存活、能定植于肠道、接触并且附着于肠道上皮细胞以调节它们在体内的效应。另外 ,热灭活的益生菌可以引起胃肠道症状 ,益生菌产生细菌素、过氧化氢和生物表面活性剂 ,有助于细菌在肠道中存活。它们也可以上调粘蛋白编码基因 ,这种基因刺激黏液产生形成一个保护性屏障。有效的益生菌将会适应健康菌群 ,不会替代原来的细菌。经研究表明口服益生菌鼠李糖乳杆菌 GG,
可以在胃肠道传代 ,粘附于肠道黏液和上皮细胞。LGG在口服后可以在肠道存活 1周 ,口服后采集粪便标本进行检测用来作为细菌定植的标记。成人结肠活组织检查的研究显示 ,LGG定植持续时间比粪便标本所表明的时间更长。产生乳酸的微生物能够降低肠道 pH,有利于更多有益生物的生长 ,研究显示 LGG通过创造一个促进双歧杆菌生长的环境来改变肠道微生态环境 ,并且 LGG增加总的厌氧菌的水平 ,尤其是双歧杆菌、拟杆菌和梭状芽孢杆菌。LGG不替代其他种类的乳酸杆菌,或增加乳酸杆菌的总数。细菌定植是短暂的 ,在使用 LGG中断 7～10天后 LGG不能从大便中培养出来。
9 益生菌效应的特异性
益生菌的不同菌种、不同菌株在体内外有着不同的效应。益生菌的临床效应和实验室效应不能由一种益生菌所承担 ,甚至不能由相同菌种的不同菌株所承担。例如 ,在一项双盲安慰剂试验中比较鼠李糖乳杆菌 GG和 4个益生菌混合物治疗婴儿湿疹的效应 ,仅发现鼠李糖乳杆菌有有益效应 ,而益生菌混合物却没有。另外 ,LGG可以针对轮状病毒增强IgA应答 ,这在不同菌种不同菌株没有发现。例如,罗伊乳杆菌的一个菌株特异性地抑制干酪乳杆菌诱导的 IL212、IL26和 TGF2 的产生 ,抑制干酪乳杆菌诱导的对树突状细胞共刺激标记的上调作用。
总之 ,益生菌对树突状细胞和 T细胞有重要的免疫调节作用 ,而不是直接影响 Th1或 Th2活性。希望益生菌能安全的用于临床实践 ,益生菌菌种和菌株的选择将由菌种 -特异性效应谱所决定。
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