微生物耐药性的预防和遏制

    对于药耐药性的产生，医院是一重要环节，因为高度易感染病人常常需要延长抗菌药治疗，并出现交叉感染的问题。每家医院都应该遏制和控制多重耐药菌的高发比例，有效的控制医院感染，具体的做法是：

    （1）建立良好的微生物实验室，并发挥其诊断服务的重要作用。（2）加强抗菌药物处方的管理，限制抗菌药临床适应证范围。（3）预防多重耐药菌在院内的传播，加强院内感染的控制。（4）提高患者正确使用抗菌药的认识，即抗菌药不能随便用。用抗菌药来对付感冒，基本上是没有用的。（5）抗菌药使用的原则是能用窄谱的就不用广谱的，能用低级的就不用高级的，用一种能解决问题的就不要几种联合用。（6）一般情况下，不要为了预防而使用抗菌药，特别是广谱抗菌药。还要避免外用青霉素类、头孢菌素类及氨基糖苷类抗生素，不要把这些抗菌药配成液体冲洗伤口，避免诱发耐药细菌的产生。（7）严格控制抗生素的预防使用和非医疗中农、林、牧、副、渔以及饲料的抗生素使用。（8）采取限用策略，如轮作制，即将某些抗菌药停用一段时期后再用，以恢复细菌对药物的敏感性。（9）根据药效学/药动学（PK/PD）特征制订方案等。

    抗菌药分为浓度依赖型和时间依赖型二种类型，所以在根据PK/PD参数制订给药方案时，也有较大的不同。浓度依赖型抗菌药，浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B和甲硝唑等。其药效学参数是：24h药物浓度时间曲线下面积（AUC）/MIC，即AUIC>125～250时不但起效快,且能有效地杀灭细菌和抑制耐药菌株产生,临床有效率可达>90%，故应该大剂量每日1次给药。以及血清药物峰浓度（Cmax）/MIC的比值>8～12。如氨基糖苷类为每日1次,喹诺酮类为每日1～2次为宜。研究表明，如果喹诺酮类的AUIC>100时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在90%以上；倘若AUIC<100，则耐药菌会逐日增加，最终细菌几乎全部耐药。

    时间依赖型抗菌药，包括青霉素类、头孢类和大环内酯类的多数品种。其Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间对预测杀菌力更为重要。时间依赖型抗菌药要求血清药物浓度大于最低抑菌浓度（T>MIC），其持续时间应超过给药间期的40%～50%。不同菌种要求给药间隔时间的百分比不同。头孢菌素类的最佳疗效为T>MIC 60%～70%,青霉素为50%。所以，时间依赖型抗菌药需要每日多次给药，或持续滴注，以维持MIC在间隔时间的50%～60%内，避免诱发耐药细菌的产生。

    根据药物的PK/PD参数制定给药方案，以MIC为依据的抗菌治疗策略，除了有效地消除感染外，对阻止耐药突变菌株被选择而导致耐药率上升有着重要作用。近年来在对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核杆菌等的研究中，提出了防“突变浓度”（MPC）、关闭或缩小“突变选择窗”(MSW)，最大限度的延长MSW的新概念。所谓MSW就是MPC与MIC之间的范围,即以MPC为上限，以MIC为下限的浓度范围。MPC是防止耐药突变菌株被选择所需的最低抗菌药物浓度，或是抗菌药物的阈值浓度，即耐药菌株突变折点。

    MSW为可产生耐药菌株的范围，MSW越宽越可能筛选出耐药菌株，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性就越小。如药物浓度仅仅大于MIC,容易选择耐药菌株。为此,欲防止耐药菌株产生,在选择药物时,应选择药物浓度既高于MIC,又高于MPC的药物,这样就可关闭MSW,既能杀灭细菌,又能防止细菌耐药。研究证实,氟喹诺酮类的MPC一般保持在MIC的7倍以上,就可避免选择出耐药菌。如莫西沙星的AUC/MIC之比是加替沙星的2倍,是左氧氟沙星的6倍。所以治疗药物浓度高于MPC，不仅可以获得成功的治疗，而且不会出现耐药突变。凡是MPC低、MSW窄的药物是最理想的抗菌药物，或者药物在MSW以上的时间越长越好，如莫西沙星在MSW以上的时间长达24h，吉米沙星为14h，加替沙星为6h，左氧氟沙星只有3h。

    细菌耐药性是细菌进化过程的自然界规律，也是病原微生物与抗菌药物之间永恒的矛盾。人类要想减少病原微生物对自身健康的威胁，必须制定和采取合理使用抗菌药物的严格措施，包括研究开发新药、制定管理法规和提高用药水平等。避免人类被迫回到抗菌药物前的年代。

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