胞内菌突破人体第一道防线后，在组织中首先遇到巨噬细胞的抵抗。巨噬细胞虽能吞噬胞内菌，但不能杀死它们，而胞内菌反而能在细胞内生存甚至繁殖。只有当第二道防线建立，亦即人体对某种胞内菌产生特异性免疫后才能真正对胞内菌发动攻击。
抗胞内菌的获得性免疫机制主要是以T细胞为主的细胞免疫，因特异性抗体分子量大，不能进入胞内菌寄居的宿主细胞内与之作用。特异性细胞免疫应答反应包括两种类型。一为CD4 Th1细胞产生多种细胞因子；另一为CD8 CTL细胞。CD4 ThI细胞产生的细胞因子中，有一种称为γ干扰素的，是巨噬细胞的强力激活剂，它可以使其吞噬胞内菌的强度增大，尤其重要的是赋予巨噬细胞对胞内菌的杀伤力，这就有利于清除寄居在细胞内的病原菌。现在我们已经可以用生物技术大量生产这种γ干扰素，在治疗疾病中发挥增强宿主免疫力的作用。CD8 CTL细胞能直接将穿孔素和粒酶等生物活性物质介入被胞内菌感染的细胞，破坏其完整性，病菌释出后，再经过抗体调理而被吞噬细胞吞噬杀灭。
道高一尺，魔高一丈，胞内菌也有多种逃避人体的免疫杀伤的性能。例如嗜胶军团菌进入宿主细胞的途径与一般菌不同，它可以避免受吞噬过程产生的强氧化物质的杀伤；结核分枝杆菌、伤寒沙门氏菌等能阻止吞噬细胞中的吞噬体和有大量杀菌物质的溶酶体融合；有的病菌能逃逸到吞噬细胞的细胞质内，因为那里没有杀伤物质而得以幸存；麻风分枝杆菌寄居到没有杀伤力的神经鞘细胞等中，也能逃避杀伤。
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