新版GMP---无菌药品

    新的“药品生产质量管理规范”（2010年修订）即新的GMP的附录中给出五种药品：无菌药品、原料药、生物制品、血液制品和中药制剂。

  “无菌药品”中强调的主要内容：

 （一）原则；

1，无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药。即无菌制剂以及无菌原料药。包括非经肠道制剂、无菌软膏剂、眼膏剂、混悬剂、滴眼剂等。根据生产工艺无菌药品又分为：采用最终灭菌工艺的最终灭菌产品和部分或全部工序采用无菌生产工艺的非最终灭菌产品。

2，无菌药品的生产必须满足其质量和用途要求，最大限度地降低微生物、粒子和热源的污染。（对全部工序要进行全过程的质量保证，不能只依赖形式上的最终成品检验。）

3，为了防止污染和交叉污染，生产人员、设备和各种物料必须通过气闸室（缓冲间）方能进入洁净生产区；其中物料准备、产品配制、灌装和分装等操作必须在洁净生产区内进行。

 （二）洁净度等级和有关要求；

1、洁净度等级；

  洁净区空气悬浮粒子的标准

洁净区微生物监测的动态等级标准

● 洁净度A级用于高风险作业区，如：灌装区、放胶塞区、敞口包装容器区和无菌装配区等区域。其单向流区工作区必须均匀送风，其风速为0.36 m/s ~0.54 m/s。确认A级，每个测点的采样量不得少于1 m3；洁净度为ISO 4.8级，并以≥5.0 μm悬浮粒子的浓度为限度标准。采样管的长度要短，以勉≥5.0 μm的粒子沉降，影响测试结果。单向流应采用等动力采样。

● 洁净度B级用于洁净度A级区域的背景区域。静态洁净度为ISO 5级。

● C级和D级用于无菌药品生产过程中工艺要求洁净较低的区域。C级静态和动态分别为ISO 7级和ISO 8级。D级静态为ISO 8级。

● 动态可采用培养基模拟灌装过程以证明达到动态洁净度级别。

2、日常动态监测；

● 新版GMP规定生产工作结束，作业人员离开现场经过15-20分钟自净后，洁净室的洁净度应达到“静态”标准。

● 日常动态监测项目：洁净度、温度、相对湿度、压力梯度等。

3、微生物的动态监测；

● 微生物的日常动态监测方法：沉降菌法、定量空气浮游菌采样法、表面取样法等。

（三）无菌药品生产操作环境示例；

 1，最终灭菌产品生产操作示例：

●  C级背景下的局部A级；（1）高污染风险产品（产品容易长菌、灌装速度慢、灌装容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等）的灌装（灌封）。

●  C级；（1）产品的灌装（灌封）。（2）高污染风险产品（产品容易长菌、配制后待较长时间方可灭菌、不在密闭系统中配制等）的配制和过滤。（3）眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等非配制和灌装（灌封）。（4）直接接触产品的包装材料和容器最终清洗的处理。

●  D级；（1）轧盖。（2）灌装前物料的准备。（3）产品的配制（浓配或密闭系统中配制等）和过滤。（4）直接接触产品的包装材料和容器最终清洗的处理。

2，非最终灭菌产品的无菌生产操作示例：

●  B级背景下的局部A级；（1）处于未完全密封（轧盖前的产品）状态下产品的操作和转运，如：产品的灌装（灌封）、分装、压塞、轧盖等。（2）灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制。（3）直接接触产品的包装材料和容器灭菌后的装配及处于未完全密封状态下的转运和存放。（4）无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。

●  B级；（1）处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运。（2）直接接触产品的包装材料和容器灭菌后的置于完全密封容器内的转运和存放。

●  C级；（1）灌装前可除菌过滤的药液或产或产品的配制。（2）产品的过滤。

●  D级；（1）直接接触产品的包装材料和容器最终清洗、装配或包装、灭菌。

（四）无菌药品生产人员的管理；

 1，进入洁净生产区内人数应当严加控制。无关人员不得进入洁净生产区。

2，凡进入洁净生产区人员应当定期培训。培训内容包括洁净知识、卫生和微生物方面的基础知识。

3，当人员由于健康状况可导致微生物污染风险增大时，应采取适当措施。

4，进入洁净生产区内人员按操作规程进行更衣、洗手和消毒。工作服的质量、式样和穿着方式应与生产操作的要求和操作区的洁净级别相适应。

●  A/B级洁净区；用头罩把头发和胡须等全部遮盖，头罩塞进衣领内，戴口罩、手套和防护目镜。穿灭菌消毒的脚套，裤子塞进脚套内，袖口塞进手手套内。工作服应为灭菌连体工作服。

●  C级洁净区；应把头发和胡须等全部遮盖，戴口罩，工作服应为灭菌连体工作服或分体工作服，穿适当的鞋子或鞋套。

●  D级洁净区；应把头发和胡须等全部遮盖，穿适当的工作服、鞋子或鞋套。

5，工作服应按操作规程进行清洗、灭菌。洗衣房宜单独设置。

（五）无菌药品生产厂房的管理；

1，洁净厂房设计，应尽量避免管理和监管人员不必要的进入洁净生产区，可由外部观察。

2，为了防止污染和交叉污染，洁净生产区根据生产的产品性质，分别维持必要的正压或负压。设送风机事故报警系统。

3，A/B级洁净区内禁止设水池和地漏。其他洁净区可适当设水池和地漏，而且，应方便清洁，有阻气的功能和防倒灌措施。

4，更衣室要分一更和二更，一更为更外出服室，二更为更洁净工作服室。

5，人员、物料进入洁净生产区必须通过气闸（缓冲）室，气闸（缓冲）室设有不能同时开启的两道门。

6， 产生大量粒子的生产工序和设备要设独立的排风系统。

（六）无菌药品生产的设备的管理；

1，未经灭菌的传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。

2，生产设备和辅助装置的设计和安装应方便在洁净区外进行操作、保养和维修。

3，洁净区的空气净化系统应保持连续运行，维持相应的洁净度等级，因故停机后在开启时应确认能达到规定的洁净度等级，对该区进行必要的清洁、消毒、灭菌，监测合格方可重新生产。

4，关键设备，如：灭菌柜、空气净化系统、工艺用水系统，工艺用气系统等，应经确认和批准方能使用。

5，过滤器不应脱落纤维。过滤器不得与产品发生反应，释放污染对产品质量有不利影响。

（七）无菌药品生产的消毒和灭菌；

1，按操作规程对洁净区进行清洁和消毒，消毒剂的种类应多于一种，不得用紫外线替代化学消毒。

2，应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，消毒剂和清洁剂应放在清洁容器内，不得过期使用。A/B级洁净区用无菌的消毒剂和清洁剂。

3，必要时，可采用熏蒸方法降低洁净区内的卫生死角的微生物污染。

4，灭菌可采用湿热灭菌、干热灭菌、离子辐射灭菌、环氧乙烷灭菌和过滤除菌等方式进行灭菌，每一种灭菌方式都有其特定的适用范围。

5，任何一种灭菌方式使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其适用性及达到灭菌效果。

6，应定期对灭菌工艺的有效性进行再验证。

7，使用生物指示剂时，应有严格的管理措施，防止由此所致的微生物污染。

8，应有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。 

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