掀开微生物与癌症关联的神秘面纱

      从微生物系统、微生物组学到微生物治疗疾病，在人体内寄居、且数目众多的微小生命体似乎越来越受重视。多年研究证实，它们与我们的健康息息相关，影响着以营养代谢、免疫防御、大脑活动和疾病调控为主的众多重要生理过程。同时，体内微生物系统还被发现与精神分裂、帕金森、结肠炎等疾病有关联。

　　近几年，人体微生物在癌症治疗领域的研究逐渐兴起。微生物可以通过调控肿瘤微环境、预测癌症风险、引发炎症刺激免疫响应、与抗癌药物结合加强癌症治疗等多种方式影响癌症发生、发展及治疗。

　　从幽门螺杆菌出发，掀开微生物与癌症关联的神秘面纱

　　20世纪70年代，澳大利亚皇家珀斯医院的病理学家J.RobinWarren发现患慢性胃炎的病人胃组织切片中常常出现有细菌（后被命名为幽门螺杆菌），Warren及内科医生BarryJ.Marshall推测，该细菌在某种程度上会导致胃炎。（参考文献1）

　　为了找到这种细菌致病的证据，Marshall以自己为试验对象。通过胃部活检证实自己原先并不含有这种细菌后，以该细菌感染自己患上胃炎，并记录病情发展。（参考文献2）现在，我们已经明确知道幽门螺杆菌是一种常见肠道微生物，会引起慢性胃炎，并导致胃溃疡和胃萎缩，也是发展成胃癌的一个危险因素。全世界约一半的人都感染有该细菌。（参考文献3）。Marshall和Warren也因为发现了导致胃炎和胃溃疡的病原体，而荣获2005年度诺贝尔生理学或医学奖。

　　肠道微生物组成，或可预测癌症发生概率？

　　21世纪初，继幽门螺旋杆菌之后，癌症与微生物之间的关系开始进入系统化研究历程。越来越多的研究揭示，结肠癌与肠胃微生物之间存在关联。

　　2001年，日本微生物研究学者ShoichiKado教授团队证实，免疫力弱的小鼠患结肠癌的概率显著高于正常小鼠。（参考文献4）同时，麻省理工学院研究团队发现，感染鼠柠檬酸杆菌的老鼠也容易患结肠癌。（参考文献5）2003年，来自于MIT的SusanErdman教授团队证实，免疫力低的老鼠在感染幽门螺旋杆菌后，会导致结肠癌。（参考文献7）

　　2014年，来自于密歇根大学的微生物学和免疫学家PatrickSchloss团队对90份人类排泄物中提取的16SrRNA基因进行了测序。这些样本分别由结肠癌患者、癌前腺瘤患者、健康人提供。（参考文献6）结果显示，相比于正常人，癌症患者的排泄物样本中微生物存在明显差异——常见的口腔细菌梭杆菌或者卟啉菌异常增多。

　　随后，欧洲分子生物学实验室的PeerBork教授团队进行了类似的研究。他们对156份（部分来自于结肠癌患者）排泄物样本中的微生物组进行了测序工作，发现针对22类细菌的相对浓度可以预测患者是否患癌。（参考文献8）

　　Bork团队发现，微生物组成预测结直肠癌的患病概率，其准确率可以达到50%。当这种方法与血检检测结合，可以将诊断准确率提高至70%。但是，结肠癌患者的微生物群的变化是否预示着肿瘤的发生或者发展仍然还存在很多不确定。

　　微生物影响肿瘤微环境，或可成为癌症治疗的又一利器

　　微生物如何影响癌变及其病情发展？伴随癌变或者病情恶化，微生物群落又会发生哪些变化？

　　微生物促进肿瘤生长？

　　2006年，Erdman团队以肝螺杆菌（H.hepaticus）感染患肠道癌的特殊老鼠模型，并持续观察老鼠的后续变化。结果出乎意料的是，不少受试老鼠出现了乳腺癌病情。这一结果意味着，感染H.hepaticus细菌的老鼠更倾向于患乳腺癌。（参考文献9）

　　2013年，为了弄清楚这些问题，Schloss团队以患癌老鼠为模型，在接受癌症或者炎症治疗之前先以抗生素处理患癌老鼠，同时设立仅仅接受抗癌和炎症治疗的患癌老鼠作为对照。结果发现，相比于对照组，接受抗生素治疗的老鼠体内的肿瘤在体积和数量上都得到很好的控制。此外，当研究人员将健康老鼠体内的微生物转移至接受过抗生素处理或者无菌老鼠体内后，后者在接触致癌物质后会导致更多的恶变肿瘤组织。（参考文献10）

　　这意味着，体内微生物会以某种方式促进癌症发展。近期，Schloss团队发现，在接触致癌物质之前，以7种特别的抗生素组合处理老鼠，可以有效控制肿瘤的数量和体积。

　　以上研究至少说明，微生物组成确实影响结直肠癌。Schloss推测，肠道微生物引发的炎症会营造一种适合肿瘤生成、发展的适宜环境。打破微生物群的平衡，可能会导致活性氧的释放，从而破坏细胞及其遗传物质。此外，炎症还会增加生长因子和血管增生因子的释放，从而可能会加速肿瘤的蔓延。

　　微生物抑制肿瘤生长？

　　2015年，芝加哥大学ThomasGajewski带领研究团队发表了以另一种方案研究微生物与癌症关联的研究结果。他们避开抗生素这一条捷径，而是选取不同家系的老鼠，观察黑色素瘤植入不同老鼠皮下组织后的病情发展情况。他们发现，相比于Jackson老鼠，Taconic老鼠的植入肿瘤发展更快速。

　　但是，在开始一直肿瘤细胞之前，统一对这些老鼠进行喂养，结果发现上述实验的差异结果会消失。而且，将Jackson老鼠排泄物中微生物转移至Taconic老鼠后，Taconic老鼠的肿瘤生长会被抑制。

　　不同于之前“促进癌症发展”的结论，Gajewski团队的研究结果似乎意味着，肠道微生物会减缓肿瘤生长。Gajewski提出假设：可能存在免疫抑制或者共生微生物机制，使得免疫反应对肿瘤组织反击不够。但是事实上，他们发现，即使是一种细菌，也能够提高抗肿瘤免疫应答。

　　微生物失衡影响抗癌治疗效果，是否矛盾？

　　2013年，来自于美国国家癌症研究所的两位教授RominaGoldszmid和GiorgioTrinchieri发现，免疫治疗、铂类药物化疗两种治疗方案能够有效抑制肿瘤生长、提供老鼠存活率。但是，在癌症治疗之前，一旦以重剂量抗生素处理患癌老鼠，或者是以无菌的患癌小鼠为模型，接受上述两种原本有效的癌症治疗后，发现治疗效果明显变差。（参考文献11）

　　同年，法国国家健康与医学研究院（INSERM）的LaurenceZitvogel教授带领研究团队同样以长期接受化疗的患癌老鼠为研究对象，人为干扰老鼠微生物平衡后，得到了癌症治疗效果降低的类似结果。（参考文献12）

　　抗生素处理会抑制肿瘤发生，但是却会影响抗癌治疗，这是否矛盾？目前，最合乎逻辑的分析是：微生物与癌症治疗之间的桥梁在于免疫系统。微生物可以引发炎症，也可以清除炎症，从而调控免疫机制的启动和关闭。免疫细胞不仅仅影响微生物与抗癌治疗的关系，似乎还可以直接调控微生物对癌症发展的影响。

　　微生物与抗癌药物互作？

　　Schloss强调，微生物系统平衡的变化，先于肿瘤的形成。而且，微生物系统本身就很复杂。数以万亿计的微生物组成了群落，其中一部分会促进细胞增殖，而另一部分会抑制细胞增殖。在某种情况下，微生物会影响肿瘤微环境，从而干预癌症治疗效果。

　　Trinchieri表示，微生物影响癌变过程。下一步需要弄清楚的是，哪些微生物类群会影响？如何影响？如何干预？

　　除了影响肿瘤发生之外，微生物群落还会对癌症治疗方法产生影响：

　　（1）一些癌症治疗药物，例如铂化疗、CpG寡核苷酸免疫疗法，会通过促进炎症反应而实现治疗。如果微生物群发生变化，导致炎症反应减少，会对这些治疗方案的治疗效果产生负面影响。

　　（2）癌细胞表面配体与T细胞受体结合，会躲避免疫细胞的攻击。免疫检查点抑制剂会阻断这种结合，但是它会受到同样调控细胞互作的微生物影响。

　　（3）环磷酰胺化疗破坏肠道上皮屏障，从而导致肠道微生物泄露。外泄的微生物聚集在肠道外淋巴组织，刺激辅助T细胞的生成，从而杀死肿瘤组织。

　　微生物+免疫疗法，抗癌领域的组合拳？

　　理想情况下，免疫机制能够识别肿瘤，在其侵入并形成之前，就将其扼杀在萌芽状态。但是，肿瘤细胞会对免疫细胞展示“自己人”的假身份，从而躲避攻击。而近期的癌症免疫检查点疗法通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫响应。免疫检查点抑制剂会阻断肿瘤细胞表面配体与T细胞表明受体结合，从而激活免疫系统，提高他们攻击癌变细胞的效率。

　　作为Jackson老鼠和Taconic老鼠比较试验的一部分，Gajewski团队以作用于PD-L1的免疫检查点抑制剂为试验药物。单克隆抗体与PD-L1结合会阻止PD-L1与免疫细胞受体PD-1结合，从而使得肿瘤细胞暴露于免疫系统下，实现免疫治疗机制。

　　当Taconic老鼠使用以PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂后，会切实提高肿瘤免疫反应，且这种治疗效果比移植微生物的方法好。而且利用这两种方法共同治疗患癌小鼠时，老鼠体内肿瘤几乎都消失了。这意味着，微生物疗法和免疫疗法可以合作，共同应用于癌症治疗中。

　　Gajewski团队目前正在研究人类肠道微生物与免疫疗法结合后的临床效果。他们预计，将双歧杆菌和黑色素瘤免疫治疗突破性药物Keytruda一起用于临床试验。

　　法国国家健康与医学研究院Zitvogel团队正在研究微生物与CTLA-4抑制剂共同治疗黑色素瘤的效果。研究人员发现，抗生素处理过的老鼠以及无菌老鼠会对靶向CTLA-4的抗体表现出差的反应。（参考文献13）

　　Zitvogel团队发现，患有转移性黑色素瘤的病人接受特异性中和CTLA-4的抗体药物ipilimumab治疗后，体内B.fragilis微生物组成会升高。这就意味着，微生物与免疫治疗结合后，不仅可以改善治疗效果，还能够预防癌症，减少副作用。

　　这些免疫检查点抑制剂并不是目前会影响肠道菌群的唯一癌症治疗药物。包括铂化疗在内的其他治疗方法都依赖于微生物平衡。虽然这其中的机制还不知道，研究人员推测免疫系统是关键。

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