奈替米星的体内抗生素后效应

　　抗生素后效应(PAE)是指抗菌药物引起细菌的非致死性损伤或药物与 细菌靶位持续结合 ，当药物消失后细菌仍受到药物持续抑制的现象。但因体内影响因素很多，PAE不是一个恒 量，正确估算人体内PAE有利于临床优化给药方案。奈替米星属氨基糖苷类抗生素,对金黄色 葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌等存在明显的体外PAE，其肾耳毒性明显低于其它氨基糖 苷类抗生素。为进一步探讨人体奈替米星的合理用药方案，本实验测定了6例下呼吸道感染 患者静滴奈替米星后的血药浓度并估算了其对痰中分离细菌的体内PAE。

1　材料和方法                                  

1.1　临床资料　全部为下呼吸道感染患者，胸片均有实性浸润阴影，其中男5例，女1例；年龄25～78岁。治疗前病人无肾、耳病史，听力良好，无眩晕症状；并收 集痰标本进行细菌鉴定。
1.2　给药方案　奈替米星(netilmycin, NTL,由Schering-Plough公司提供)按6 m g^．kg^-1溶于5％葡萄糖注射液100 ml中，30 min滴完。在第一天用药毕即刻，0.5 ，1，2，4，6，12，24 h，分别从对侧肘静脉取血2 ml，离心收集血清-70℃冷冻待测。实验 后继续治疗,全疗程用7～14 d，平均10 d。TDX荧光偏振免疫分析仪(美国雅培公司)检测血 中奈替米星浓度并计算不同时间段的AUC。
1.3　PAE的测定
1.3.1　受试菌　标准质控菌:金黄色葡萄球菌(ATCC2 5923)，大肠埃希氏菌(ATCC 25922)，绿脓假单胞菌(ATCC 27853)。临床分离菌:绿脓假单胞菌2株，表皮葡萄球菌、肺炎克雷白氏菌、粪肠球菌和大肠埃希氏菌各1株。将受试菌过夜培养，以M-H肉汤稀释成2×10 ⁶cfu.ml^-1菌悬液。
1.3.2　实验器材和培养基　AVANTAGE微生物分析仪(美国ABBOT公司)；96孔微量平板；Mueller-Hinton(M-H)肉汤。
1.4　实验方法
1.4.1　测定MIC　采用标准微量平板法^［1］。
1.4.2　测定体内PAE　采用光密度法测定。将各患者给药后即刻,0.5,6,1 2 h血清分别与菌悬液混合1 h，以M-H肉汤进行1∶400稀释，用AVANTAGE分析仪描记细菌恢复生长的时间-光密度曲线。以实验组与对照组细菌恢复对数生长期透光度值下降5%所需时间差定为PAE，用公式PAE=T-C计算，式中T、C分别为实验组和对照组透光 度下降5%所需时间。
1.4.3　计算AUC与PAE回归方程和相关系数　各时间段的AUC按梯形面积法 计算 即:以各取血点的血药浓度与反应时间段(h)的乘积,将与AUC(X)对相应PAE(Y) 回归得回归方程和相关系数(见表1)。

表 1　静滴奈替米星后AUC与标准质控菌和
临床分离菌PAE相关性及12 h累加PAE的估算

1.4.4　体内累加PAE的估算　将各时间段AUC值代入回归方程求得PAE ^{［2 ］}，将各时间段的PAE之和作为体内累加PAE的结果。

2　结果

2.1　奈替米星血药浓度测定　见表2。

表 2　6例患者滴注奈替米星(6 mg^．kg^-1)后的血药浓度(μg^．m l^-1,x±s) 

2.2　奈替米星各时间段的AUC和平均AUC(μg^．h^．ml^-1) 　见表3。

表 3　6例患者静滴奈替米星后各时间段AUC(μg^．h^．ml^-1) 

2.3　静滴奈替米星对各受试菌的MIC和各时段的PAE(h)　见表4。

表 4　静滴奈替米星对各受试菌各时段PAE(h) 

2.4　静滴奈替米星后AUC与标准质检菌和临床分离菌PAE相关性及1 2 h累加PAE的估算　见表4。

3　讨论

　　氨基糖苷类抗生素每日1次给药已逐步取代了传统的每日多次给药方案，其主要理论依 据为抗生素后效应(PAE)。随着人们对PAE的认识，改变了传统抗生素应用的概念。通常认为 对于不具有明显PAE的药物，最适给药间隔为血药浓度超过MIC的时间，而具有明显PAE的药 物，最适给药间隔为血药浓度超过MIC的时间加上PAE的时间^［3］。由于人体复杂的 病理生理 状态、免疫功能状态和药物动力学的因素，体外所测的PAE尚不能精确反映人体内PAE，为此 ，我们进一步探讨奈替米星药动学参数与PAE的关系，为临床合理用药提供了一种新的依据 。
　　本结果表明，奈替米星在0～12 h内对绝大多数标准质控菌和临床分离菌产生不同程度的 PAE，对标准质控菌的PAE普遍长于临床分离菌，这与受试菌对抗菌药物的敏感程度有关。通常耐药菌的PAE值明显低于敏感菌株^［4］，本文中分离的粪肠球菌MIC＞64 μg^．ml -1，为高度耐药菌，所测各时段PAE值仅0.4～1.7 h，明显低于标准质控菌和其他临床 分离菌；临床分离菌大肠杆菌PAE值很小，甚至几乎没有，也与该菌株为中度耐药有关。除2 株耐药菌之外，对敏感菌体内12 h累加PAE最大值达36.86 h。体内PAE长于体外PAE的原因是 由于机体免疫系统与抗生素对细菌共同作用以及药物在体内长时间持续作用的结果^{［5 ］}。
　　氨基糖苷类抗生素PAE呈浓度依赖性^［6］，该类药在峰值浓度或药-时曲线下面积( AUC)最大时，抗菌活性最强，PAE值最长^［7］。本实验表明，AUC与PAE相关性 很好， 根据实测各时段的AUC值来估算体内动态PAE及计算体内累加PAE方法可行，用AUC估算体 内PA E是以药动学对细菌的敏感程度为基础， 不恒定的药物浓度是影响PAE的重要因素，同时还 应注意血浆蛋白结合率、分布容积、pH和氧分压的影响^［8］。
　　由于体内PAE的影响因素较多，如何结合药动学参数、机体病理生理状态、免疫功能情况等 研究抗生素体内PAE及设计更为合理的给药模式尚需进一步探讨。

参考文献：
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