Cell：母乳中的骨桥蛋白通过肠道微生物促进婴儿免疫发育，帮助抵御感染疾病

母乳有助于婴儿的生理发育，包括骨骼生长、认知发展、造血功能以及免疫系统的成熟。非纯母乳喂养，会增加儿童期免疫介导的疾病（例如炎症性肠病、1 型糖尿病、过敏等）的风险，并加重急性下呼吸道感染的严重程度（而急性下呼吸道感染是全球婴幼儿发病率和死亡率的重要原因）。重要的是，婴儿期的严重下呼吸道感染（sLRI）和肺功能受损与成年后慢性呼吸系统疾病的发生以及中年时期全因死亡率相关。因此，更深入地了解母乳发挥保护作用的机制，有望推动开发新的干预措施，以促进免疫系统的最佳发育并预防疾病的发生。

2026 年 8 月 3 日，澳大利亚 QIMR Berghofer 医学研究所、昆士兰大学等机构的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Milk osteopontin alters the infant microbiome to drive DC hematopoiesis and disease tolerance 的研究论文。

该研究表明，母乳中的骨桥蛋白（OPN）可改变婴儿的肠道微生物组，从而促进婴儿肝脏和肺部的树突状细胞的造血并增强疾病耐受性，帮助抵御可能致命的严重下呼吸道感染（sLRI）。

这项研究加深了我们对母乳中复杂生物活性成分及其在生命早期关键阶段如何影响婴儿发育的科学认识，也提出了一种在婴儿配方奶粉中添加骨桥蛋白以模拟这种保护作用的潜在方法。

母乳中含有多种生物活性因子和营养成分，包括免疫球蛋白、复杂糖类、维生素以及糖蛋白（例如 α-乳白蛋白、乳铁蛋白、骨桥蛋白）。其中许多因子有助于新生儿肠道微生物群的建立及其功能发挥。生命早期肠道微生物群的组成，是通过微生物的顺序定植来调控的，这些微生物通过提供微生物抗原、微生物相关分子模式以及微生物代谢产物，促进免疫系统的成熟。因此，这些协调的微生物群与宿主相互作用一旦受到干扰，就可能改变免疫发育轨迹，并增加个体在生命早期及后期患病的风险。动物研究已阐明了部分机制，特别是关于外周调节性 T 细胞（Treg）的发育以及疾病耐受能力丧失（即宿主防止免疫病理的能力下降）的问题。

然而，绝大多数研究仍集中于抗生素暴露或西方饮食的影响，以模拟人类流行病学状况并诱导肠道微生物群失衡。因此，关于特定母乳蛋白成分对免疫发育的影响，尤其是对造血功能的影响，目前了解甚少，造血功能在围产期（出生前后）从胎儿肝脏逐渐转移到骨髓（BM）。

骨桥蛋白（Osteopontin，简称为 OPN）在人类初乳（产后 2-3 天内所分泌的母乳）和过渡乳（产后 4-10 天内所分泌的母乳）中含量丰富，母乳中高水平的骨桥蛋白与婴儿发热相关住院率呈负相关。在一项包含 280 名参与者的临床研究中，向婴儿配方奶中添加牛乳来源的骨桥蛋白，可降低婴儿 4 月龄时发热的发生率；在另一项研究中，添加骨桥蛋白的配方奶增加了婴儿 6 月龄时循环 T 细胞的数量。这些发现提示了骨桥蛋白影响新生儿免疫，但其潜在机制，目前尚不清楚。

在小鼠中，骨桥蛋白缺乏（OPN-/-）的生物学效应已在呼吸道合胞病毒和肺炎链球菌感染、炎症性肠病以及过敏性哮喘等模型中进行了探索；然而，这些实验均是在成年小鼠中进行的。另一个需要注意的问题是，骨桥蛋白存在细胞内和分泌型两种亚型，二者功能不同，而在 OPN-/- 小鼠中，这两种亚型均被敲除。

为克服上述局限性，研究团队将自身骨桥蛋白正常（OPN+/+）的新生小鼠在出生时交叉寄养给 OPN-/- 母鼠，以确定母乳来源的骨桥蛋白对新生儿免疫发育及生命早期抵抗小鼠肺炎病毒（PVM；人类呼吸道合胞病毒的小鼠同源病毒）所致严重下呼吸道感染（sLRI）的具体贡献。

研究团队证实，初乳中高度表达的乳源性骨桥蛋白（OPN）缺失，会导致新生小鼠易感病毒性和细菌性的下呼吸道感染，其原因是发育中的肝脏和肺部树突状细胞（DC）造血功能受到破坏。

口服骨桥蛋白补充剂，能够改善疾病严重程度，其与肠道中乳杆菌丰度增加以及血清中3-苯基乳酸（PLA）水平升高有关，而 PLA 是一种 PPARγ 激动剂。补充 PLA 或 PPARγ 激动剂罗格列酮（一种口服降糖药）通过气道上皮来源的 CCL25 介导的淋巴样-髓样前体细胞招募以及诱导支持性肺微环境，恢复了肺部树突状细胞的造血功能。而耗竭浆细胞样树突状细胞、免疫中和干细胞因子或敲除气道上皮细胞中的 Flt3L 基因，均可减弱 PLA 诱导的树突状细胞造血及疾病耐受。

该研究的核心发现：

母乳来源的骨桥蛋白（OPN）可改变新生儿肠道微生物群，并通过 3-苯基乳酸（PLA）途径保护小鼠免受严重下呼吸道感染（sLRI）；

PLA 诱导肝脏和肺部微环境以支持前体细胞/树突状细胞的造血与扩增；

OPN、PLA 或 PPARγ 激活，可促进新生儿气道中 Flt3L/CCL25 高表达的微环境；

PLA 可防止母体抗生素暴露导致的对 sLRI 易感性的增加。

总的来说，这些发现揭示了一种肠道微生物组与宿主之间的相互作用——母乳中的骨桥蛋白可改变婴儿肠道微生物组，从而促进树突状细胞造血并增强疾病耐受性，提供对严重下呼吸道感染（sLRI）的保护作用。

来源：生物世界

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